NSTE-ACS患者介入治疗前不需要P2Y12受体拮抗剂常规预处理

作者:熊玮珏[1] 刘健[2] 
单位:北京医院[1]
北京大学人民医院[2]

摘要

 

  早期抗栓治疗是非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)患者治疗的重要手段。既往研究及指南均建议对于NSTE-ACS患者介入治疗前积极给予P2Y12受体拮抗剂常规预处理以抑制血小板功能,改善预后。然而综合近年相关循证医学证据的缺乏、对以氯吡格雷为代表的P2Y12受体拮抗剂药理学认识的深入及血小板功能检测的不确定性,本文认为目前不应建议NSTE-ACS患者介入治疗前予P2Y12受体拮抗剂常规预处理。

  非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(non-ST-segment elevation acute coronary syndrome,NSTE-ACS)的致病机制通常为冠状动脉粥样硬化斑块的破裂或侵蚀及伴随出现的非堵塞性血栓,血小板在动脉粥样斑块由稳定向不稳定演变的过程中起着关键的作用[1,2]。抗血小板治疗在NSTE-ACS患者的处理过程中至关重要,目前指南均推荐诊断NSTE-ACS即刻给予阿司匹林及抗凝药物,此二者均迅速起效,有效减低缺血风险[3]。随着ACCOAST等研究的公布及新型P2Y12受体拮抗剂的临床应用,NSTE-ACS患者介入治疗前是否应予P2Y12受体拮抗剂预处理,经历了从欧美指南Ⅰa级推荐到备受质疑的过程。笔者倾向于NSTE-ACS患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)前无需常规使用P2Y12受体拮抗剂预处理。

一、支持P2Y12受体拮抗剂预处理的循证医学研究证据不足

  NSTE-ACS患者接受P2Y12受体拮抗剂预处理的概念始于2001年CURE研究[4]。CURE研究随机入选了12 562例NSTE-ACS患者,随机分为氯吡格雷预处理组(n=6 259,出现症状24 h内口服300 mg负荷剂量氯吡格雷,后以75 mg/d维持)及对照组(n=6 303),两组均给予标准剂量阿司匹林及其他二级预防药物,随访12个月。研究结果显示,预处理组较对照组终点事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中及难治性心肌缺血)发生率显著降低(9.3%比11.4%),主要出血事件亦明显增加(3.7%比2.7%),但两组致命性出血发生率差异无统计学意义[4]。PCI-CURE研究进一步分析了CURE研究中2 658例接受PCI的NSTE-ACS患者,分析得出PCI前给予氯吡格雷能减少术后30 d心血管死亡、心肌梗死及紧急血运重建率[5]。这一研究铺垫了使用以氯吡格雷为代表的P2Y12受体拮抗剂预处理NSTE-ACS获益更多的观点。值得注意的是,彼时PCI尚未广泛普及,药物洗脱支架尚未上市,NSTE-ACS首选方案为相对保守的药物治疗,仅20%患者接受介入治疗,患者选用的介入方案多为PTCA术,与此后ACS患者介入治疗实践不符。

  2002年CREDO研究将2 116例接受择期PCI的不稳定性心绞痛或近期心肌梗死患者随机分为氯吡格雷组(PCI治疗3~24 h前给予300 mg氯吡格雷顿服)及对照组(PCI前给予安慰剂口服),PCI完成后对心血管终点事件进行随访。28 d的随访结果显示氯吡格雷预处理并未降低死亡、心肌梗死、紧急血运重建等事件发生率。然而,将氯吡格雷给药距PCI时间间隔分为超出6 h组及不足6 h组,前者较后者的主要终点事件降低38.6%[6]。

  基于上述研究成果,2013年美国心脏协会指南将NSTE-ACS患者PCI术前接受P2Y12受体拮抗剂预处理归为Ⅰa类推荐,具体为:氯吡格雷300~600 mg、普拉格雷60 mg或替格瑞洛180 mg[7]。而此后,支持P2Y12受体拮抗剂预处理的随机对照研究寥寥。

  2013年公布的前瞻性、多中心ACCOAST研究发动了对这一观点的质疑。该研究共纳入4 033例患者,随机分为预处理组(n=2 037)及对照组(n=1 996)。预处理组在完成诊断及随机分组后即给予普拉格雷30 mg负荷剂量预处理,PCI时再给予30 mg;对照组分组后给予安慰剂口服,PCI前予60 mg普拉格雷口服,此后按标准剂量维持。最终接受PCI、冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass graft,CABG)、最佳化药物治疗的患者比例分别为68.7%、6.2%及25.1%。研究的主要疗效终点为心血管死亡、心肌梗死、卒中、紧急血运重建及使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂补救等的复合终点,安全终点为TIMI大出血事件。结果显示,普拉格雷预处理不仅未能减少主要终点事件发生率,反而显著增加7~30 d大出血事件率[8]。ACCOAST-PCI亚组分析进一步表明,对于接受PCI治疗的NSTE-ACS患者,将负荷量普拉格雷给药时间推迟至完成冠状动脉造影、明确冠状动脉解剖后是安全的,不仅不增加缺血相关事件,反而能有效避免抗血小板药物相关的致命出血[9]。基于ACCOAST研究成果,2015年欧洲指南不再推荐将普拉格雷用于NSTE-ACS患者PCI术前预处理,对于其他2种P2Y12受体拮抗剂(氯吡格雷、坎格瑞洛)预处理持中立态度,指出具体的给药时间仍需待进一步研究[10]。

  近年来多项随机对照研究及荟萃分析[11,12]探讨了使用P2Y12受体拮抗剂预处理与全因死亡率、主要不良心血管事件及主要安全终点间的相关性,研究并未得出P2Y12受体拮抗剂预处理能降低全因死亡率的结论,反而会显著增加出血风险。荟萃分析表明[11],P2Y12受体拮抗剂预处理获益最大的人群依然还是缺血风险最高的患者,尤其是STEMI患者,对于NSTE-ACS患者不加选择的给予P2Y12受体拮抗剂预处理,所带来的致命出血风险不容小觑。对NSTE-ACS患者制定合理的干预方案取决于准确的危险分层,仅依靠临床证据、GRACE评分等难以在冠状动脉造影前准确判断NSTE-ACS患者是否为血栓高危人群,只有明确了冠状动脉解剖及靶血管血栓负荷,才能明确强化抗栓的必要。

二、以氯吡格雷为代表的P2Y12受体拮抗剂起效时间偏慢

  P2Y12受体拮抗剂通过阻断二磷酸腺苷发挥抑制血小板聚集作用。第一代P2Y12受体拮抗剂噻氯匹啶因不良反应较多,已逐步被第二代P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷取代。氯吡格雷为前体药物,需在肝脏中通过细胞色素P450系统代谢成为活性代谢物后抑制P2Y12受体,抑制血小板聚集反应。故氯吡格雷抗血小板活性起效时间较长,顿服负荷量300 mg约6 h方可起效,负荷600 mg约2 h起效,而失活时间较长(7~10 d)[13]。要进一步分析P2Y12受体拮抗剂预处理的风险及获益,必须考虑其给药时间与衔接PCI/CABG干预的关系。

  部分患者(约7%~10%)造影后发现其病变特点为左主干或多血管病变,不适合PCI,需行CABG,但因术前口服P2Y12受体拮抗剂延误CABG时机,易增加CABG围术期出血、输血、死亡等风险[12]。目前指南推荐CABG术前应停用替格瑞洛至少3 d,停用氯吡格雷至少5 d,停用普拉格雷至少1周[3]。随着高敏肌钙蛋白检测灵敏性的增高,25.1%~45.0%临床诊断为非ST段抬高型心肌梗死/不稳定性心绞痛的患者接受择期造影检查提示并不存在有意义的冠状动脉狭窄,无需介入干预,使用P2Y12受体拮抗剂预处理仅增加该人群不必要的出血风险而无抗缺血获益[12,14]。

  回顾CURE研究,入选患者从明确NSTE-ACS临床诊断到接受介入干预,其平均耗时约为10 d,显著高于ACCOAST研究的平均仅4.3(2~48)h[4]。对于不稳定斑块,早期介入干预及强化抗血小板治疗是目前一线推荐,在无法及时完成冠状动脉造影及PCI治疗时,退而求其次加用P2Y12受体拮抗剂强化抗血小板治疗能产生获益是合理的。CURE研究所体现的P2Y12受体拮抗剂预处理获益,正是来源于无法及时进行介入干预。近年来随着胸痛中心的普及、高效能心内心外团队合作,在48 h内使NSTE-ACS患者接受造影检查甚至CABG并非难事,无疑,这极大削弱了P2Y12受体拮抗剂预处理的必要性。

三、P2Y12受体拮抗剂预处理效果需个体化评价

  氯吡格雷作用的个体差异较大,合并糖尿病、肥胖、高龄及细胞色素P450系统基因多态性的患者常出现氯吡格雷无反应或低反应。对氯吡格雷低反应者,发生支架内血栓、急性心肌梗死等的心血管事件风险较高,使用P2Y12受体拮抗剂预处理无益[15,16,17]。CYP2C19是氯吡格雷代谢过程中的关键酶,亚洲人中CYP2C19的基因多态性更高,50%亚洲人存在低功能等位基因,它能降低活性代谢产物的浓度,从而削弱对血小板的抑制作用,导致低反应性[18]。

新型P2Y12受体拮抗剂普拉格雷30 min负荷剂量起效,抑制血小板作用更强。第一个静脉P2Y12拮抗剂坎格瑞洛数分钟起效,半衰期2~5 min,停药后60~90 min血小板功能恢复正常。随着新型P2Y12受体拮抗剂及其他高效抗血小板药物的问世,可选择在造影后、PCI前负荷给新型P2Y12受体拮抗剂。2018年欧洲心肌血运重建指南指出,仅在普拉格雷或替格瑞洛无药或存在用药禁忌时才考虑使用氯吡格雷(Ⅰb类)[3]。

四、血小板功能检测尚未推荐用于临床

  目前缺乏头对头研究比较新型P2Y12受体拮抗剂(普拉格雷、坎格瑞洛等)与氯吡格雷用于NSTE-ACS预处理的安全性及有效性,对新型药物抗血小板作用更强的认知来源于药代动力学及用药后血小板功能检测。但血小板功能检测尚未获得指南认可及推荐,血小板功能检测的成熟方法与准确时机尚需进一步探讨。已有的血小板功能检测手段包括光学比浊法、电极阻抗聚集度测定法、VerifyNow法、血栓弹力图、血管扩张剂刺激磷蛋白磷酸化法等诸多方法,试图以这些方法指导临床抗血小板治疗、获取更佳抗缺血效果的临床研究均未获成功[19,20]。现有指南对血小板功能检测为Ⅱb类的推荐,即倾向于不推荐[3];目前对P2Y12受体拮抗剂的代谢基因检测也仅限于临床研究。

  综上,NSTE-ACS患者预处理是否获益的关键在于,冠状动脉靶病变血栓负荷(强化抗血小板治疗的必要性)及出血风险、P2Y12受体拮抗剂起效时间(最佳给药时间)及早期PCI/CABG治疗的可及性;评估预处理即刻及远期效果的评价方法为临床事件、血小板功能检测及P2Y12受体拮抗剂基因多态性检测。基于目前已有的循证医学证据,笔者认为不应做出NSTE-ACS患者介入治疗前予P2Y12受体拮抗剂常规预处理的推荐。对于NSTE-ACS患者,笔者建议依据患者的临床情况进行谨慎的危险分层,对于高危患者尽早行造影检查明确冠状动脉解剖,以便制定进一步的介入、外科或最佳化药物治疗策略。


    2019/3/25 9:54:39     访问数:253
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