老年高血压所致HFpEF有关问题和处理

作者:张承宗[1] 
单位:天津医科大学第二医院[1]

概论


  虽然我国高血压的防治取得不小成绩,国家心血管病中心进行中国高血压调查最新数据显示,2012—2015年我国18岁及以上居民高血压患病粗率为27.9%(标化率23.2%),与既往调查比较,患病率总体呈增高趋势。18岁以上人群高血压的知晓率、治疗率和控制率分别为51.5%,46.1%和16.9%,较1991年和2002年明显增高[1 ]。然而,全方位防控任重而道远。目前我国已进入老龄化社会,而老年人高血压和心力衰竭的发病率均较高,并且随年龄增加,严重影响老年人的健康和生活质量,加重我国社会的医疗经济负担。当前老年高血压、心力衰竭防治形势相当严峻,应引起我们的高度重视[2 ]。借鉴国际上欧美和亚洲等各国高血压指南,结合我国高血压和相关疾病多中心临床试验和国情,中国高血压联盟等发表了“中国高血压防治指南(2018修订版)”[ 3],经典阐明高血压和相关疾病的有关概要。


高血压分类、定义和诊断标准


  国内外指南以诊所测量血压确定高血压, 标准为收缩压≥140mmHg 和/或舒张压≥90mmHg。注1mmHg=0.133kPa


  但是,家庭血压监测(HBPM)和动态血压监测(ABPM)有很大价值[ 4]。ABPM用于一般高血压患者的血压监测,以便鉴别白大衣高血压、隐蔽性高血压和难治性高血压,评价血压长时变异,辅助评价降压疗效,预测心血管风险及预后等。但是,测量必须告诉被试者方法规范化。HBPM 的高血压的诊断标准:平均SBP≥135 mmHg和/或DBP≥85 mmHg。


  HBPM由被测量者自我测量,也可由家庭成员协助完成,又称自测血压或家庭血压测量。HBPM有助于增强患者健康参与意识,改善患者治疗依从性,适合患者长期血压监测。随着血压遥测技术和设备的进展,基于互联网的家庭血压远程监测和管理可望成为未来血压管理新模式,但还需更多研究提供有效性和卫生经济学证据。并且,这些自我监测血压的设备,包括穿戴设备,如使用不当,可能导致患者对血压的过度关注,频繁测量,引起血压波动。


  另外,ABPM:采用无创自动血压测量仪器,监测全天血压水平。主要在医疗机构使用。目前临床上ABPM主要用于诊断白大衣高血压、隐蔽性高血压和单纯夜间高血压;观察异常的血压节律与变异;评估降压疗效、全时间段(包括清晨、睡眠期间)的血压控制。


  血压水平与心血管风险呈连续、独立、直接的正相关关系。虽然卒中仍是目前我国高血压人群最主要的并发症,冠心病事件也明显上升,作为重要并发症包括心力衰竭等并不少见[ 1]。在血压升高患者心血管风险水平分层中,与心脏病变直接相关的靶器官损害和临床疾病,包括左心室肥厚:心电图:Sokolow-Lyon电压>3.8 mV或Cornell乘积>244 mV·ms ;超声心动图LVMI:男≥115 g/m2,女≥95 g/m2。慢性心力衰竭,并且可以合并心房颤动[ 3]。


高血压合并心力衰竭基本概念


  高血压主要合并症之一是左心心力衰竭(心功能不全)。2016年5月欧洲心力衰竭年会将心力衰竭分成三种类型,2016年9 月ESC新公布的欧洲心力衰竭指南[5] 和2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南[ 6] 确认心力衰竭分型为:
  (1) 射血分数下降的心衰(HFrEF, LVEF<40%);
  (2) 射血分数中间值的心衰(HFmrEF, LVEF40%- 49% );
  (3) 射血分数保留的心衰(HFpEF, LVEF≧50%)。


  HFmrEF(HF with mid-range EF),指LVEF40%- 49% ,为独立组,有利于相关研究,仍然属于舒张功能不全为主的范畴。另外一种既往为HFrEF,现在> 40%不属于舒张性心衰,可以称为射血分数恢复的心衰(HFrecEF),HFrecEF死亡率更低,仅为4.8%,住院次数少,终点事件更少,与HFrecEF病变比较单一有关,其预后更好,需要注意区别[7]。


  老年高血压相关心力衰竭主要指:老年高血压所致左心室射血分数正常的心力衰竭(heart failure with normal left ventricular ejection fraction, HFNEF)或左心室射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved left ventricular ejection fraction, HFPEF or HFpEF),其中也包括HFmrEF,即以舒张性心功能不全为主(DHF)[6.7]。也可以产生左心室射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction, HFREF  or HFrEF),即以收缩性心功能不全为主(SHF),这类患者多合并较大范围心肌梗死或扩张型心肌病。HFpEF和HFmrEF收缩功能仍然可能存在异常,新近一项经由超声心动图整体纵向应变研究结果也证明患者可以同时有收缩和舒张功能异常[8 ]。


高血压并发HFpEF的流行病学研究现状


  高血压和心力衰竭均随年龄增长患病率升高,病死率增加。Framingham心脏研究[9]发现高血压患病率60岁以下为27%,60-79岁左右为75%,而80岁以上为93%;我国调查10125名40岁以上非高血压者从1991-2000年进行了平均8.2年的随访,28.9%的男性和26.9%的女性发展为高血压。60岁及以上男女分别高达41.6%和38.4%。可见高血压发病率随年龄增加。


  SHEP和Syst-EUR等临床试验报告高血压患者心力衰竭发生危险比健康人高出3-4倍。Framingham研究[9]发现高血压患者心力衰竭发生率为80%,该研究通过40年的观察发现:男性心力衰竭的5年存活率为25%,女性为38%,为同年龄段一般人群死亡率的6~7倍。荷兰Rotterdam Study对5255人4年随访结果表明:心力衰竭患者的年龄调整死亡率是非心力衰竭患者的2倍,猝死的风险增加4~6倍。中国心力衰竭患者合并高血压的比率为 54. 6% [3]。高血压患者 心力衰竭的发生率为28. 9% ,可见高血压患者心力衰竭发病率及病死率均高,预后不良。


  HFpEF占心力衰竭人群已经达到50%以上,尤其老年人,在80岁及以上人群男性患病率为4%-6%,女性为8%-10%,而一般人群为1.1%-5.5%。世界不同流行病学研究表明HFpEF有增长趋势,占心力衰竭患者的50%-55%。有种族差别,非裔人高于白种人,更多是女性、有高血压病史和合并多种疾病[10]。


  左心疾病是导致肺高血压(PH)常见原因,属于2013年NICE会议 肺动脉高压的分类第2大类的亚类目前仍然没有变化[11]。


  中国肺高血压诊断和治疗指南2018遵循这种分类方法[12]。但由于疾病谱广,而且缺少这类PH统一的病理生理亚组分类定义,故目前尚缺乏左心疾病相关PH的准确流行病学数据,超声心动图是作为诊断肺高血压的拟诊标准。在这类中Lam 等研究以超声心动图设置切点值为35mmHg,肺动脉收缩压(PASP)≥48mmHg 的患者3年生存率较<48mmHg者明显下降 [13]。

 

  Gerges C等用金标准右心导管揭示:毛细血管前和后共存肺高压(CpcPH)发生率12%左右[14] 。不同文献流行病学数据差别很大,原因与统计方法、检查方法、患者选择标准有关。CpcPH临床病情严重,预后差[15]。


高血压合并射血分数保留的心力衰竭的病理生理和诊断


  HFPpEF典型的危险因素包括高龄老人、肥胖和高血压等,常常是先天和后天复杂因素并存。传统认为HFpEF的发生包括其他因素:左心室收缩储备受限、体肺循环血管功能下降、NO生物利用率、变时功能储备、右心室功能、左心房功能和自主神经张力的损害等 [16]。


  高血压能够引起结构重构,包括心肌细胞肥大、成纤维细胞增生并转化为肌成纤维细胞,伴随血管平滑肌细胞肥大等。另外非细胞改变包括血管旁和间质胶原构成的细胞外基质的增生。心肌内毛细血管密度和动脉厚度的变化引起心肌缺血、细胞内离子通道发生改变等,导致心肌纤维化、微血管病变和内皮功能障碍。这些变化都能够造成左心室舒张末压增高和左心房压力升高[17]。见图1。

 

 

图1高血压引起的结构及功能重构


  注:图片改编自Raman SV.The hypertensive heart. An integrated understanding informed by imaging. J Am Coll Cardiol. 2010; 55:91-96.

 

  在继而肺静脉压升高过程中,产生肺毛细血管楔压(PCWP)升高,致肺动脉压(PAP)升高。因此可以合并不同严重程度的肺高血压(PH)[18]。图


2.表明左心系统相关PH的发病机制。

 

  目前对HFpEF患者心房重构的研究进一步深入。心房独特的结构特性使心房与心室心肌有很大的不同,不仅发挥储备、泵血的功能,还决定了心脏的频率及节律,此外心房还具有机械传感及内分泌功能。当发生心衰时,心房重构不仅常与心室重构同时出现,还增加了疾病的复杂性[19]。包括心房收缩功能异常,左房排空分数和左心房压力同样减低,左房纤维化占左房区域的30.1± 4.6%,HFrEF房颤发病率<10-50%,而 HFpEF中明显升高,达到 21-65%,心房纤维化在HFpEF患者的心房重构中尤为常见,RELAX研究显示合并房颤的HFpEF患者(37%)病情较重,运动耐量较低,心房纤维化重构也可导致利钠肽分泌减少HFpEF出现急性容量负荷增加时通过皮下注射BNP可改善血流动力学,证实了HFpEF中利钠肽水平的相对缺乏。同样,应用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂增加利钠肽水平被证实能带来获益,有关作用还有待进一步研究。图2表明心房重构对HFpEF的影响。

 

图2  HFpEF心房心肌病的临床特征


  注:图片改编自 Hohendanner F,et al. Atrial remodelling in heart failure: recent developments and relevance for heart failure with preserved ejection fraction. ESC Heart Failure, 2018,5(2):211-221. 


高血压合并HFpEF诊断主要从以下几个方面:


  1.流行病学资料:
  有长期高血压病史,尤其是60岁以上老年人,女性,肥胖,合并多种疾病,包括肾功能不全、贫血、糖尿病等。

  2.临床表现:
  有心力衰竭的临床表现,包括肺淤血所致呼吸困难(气短)常常是首发表现,也可以有心悸、咳嗽等表现。HFpEF和HFrEF症状无明显区别。病情发展肺动脉压力升高,右心功能衰竭引起颈静脉充盈、肝脏肿大、下肢水肿。


  3. 诊断标准:
  中华医学会心血管病分会2018年心力衰竭诊断和治疗指南提出的HFmrEF和HFpEF包括症状和/或体征、射血分数、利钠肽水平、心室肥厚和/或心房扩大及超声心动图心脏舒张功能异常指标 [6] 。


  HFmrEF的LVEF为 40%~49%,利钠肽升高,即B型利钠肽(BNP)>35 ng/L和/或 N末端 B型利钠肽原(NT-proBNP)>125 ng/L并符合以下至少 1条:(1)左心室肥厚和/或左心房扩大,(2)心脏舒张功能异常此类患者临床特征、病理生理、治疗和预后尚不清楚,单列此组有利于对其开展相关研究。


  HFpEF的LVEF为≥50%,利钠肽升高,并符合以下至少 1条:(1)左心室肥厚和/或左心房扩大,(2)心脏舒张功能异常需要排除患者的症状是由非心疾病引起的。


  超声心动图是目前临床上唯一可判断舒张功能不全的成像技术,但单一参数不足以准确评估,超声心动图指标还包括二维、多普勒、组织多普勒和斑点追踪技术,可对保留射血分数的心力衰竭患者的心脏结构、功能和力学进行详细的表型分析。建议多参数综合评估。HFpEF 主要的心脏结构异常包括左心房容积指数>34 ml/m2、左心室质量指数≥115 g/m(男性)或 2 95 g/m(女性);主要的心脏舒张功能异常指标包括 E/e´≥13、e´平均值(室间隔和游离壁)<9 cm/s;其他间接指标包括纵向应变或三尖瓣反流速度[ 20]。也有的文献指出 E/E’(e’)值>15,提示左室充盈压>15mmHg;当E/E’(e’)值<8,提示充盈压正常;E/E’(e’)值在8~15之间提示应考虑其他原因影响左心室舒张末压(LVEDP)。超声应同时估测肺动脉压[21]。


高血压并发HFpEF的治疗原则及措施


  高血压合并 HFpEF:病因大多为高血压,在心力衰竭症状出现后仍可伴高血压。作为上游治疗推荐应用 ACEI(不能耐受者可使用 ARB)、β 受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂。上述 3 种药物并不能降低此类患者的死亡率和改善预后,但用于降压治疗仍值得推荐,也是安全的。如仍未能控制高血压,推荐应用氨氯地平、非洛地平。不推荐应用 α 受体阻滞剂、中枢降压药(如莫索尼定)。有负性肌力效应的 钙离子拮抗剂(CCB),如地尔硫卓和维拉帕米不能用于HFrEF, 但对于 HFpEF 患者,仍可能是安全的[3]。


  HFpEF患者的治疗主要针对症状、心血管基础疾病和合并症、心血管疾病危险因素,采取综合性治疗手段。临床研究相关的多中心研究未能证实ACEI/ARB、β 受体阻滞剂等能改善 HFpEF 患者的预后和降低病死率,HFpEF目前临床试验不能达到一级终点。在涵盖了EF 40%或45%以上的心力衰竭患者中,包括地高辛DIG-Ancillary、培哚普利的PEP-CHF、厄贝沙坦的I-PRESERVE、坎地沙坦的CHARM-P、奈比洛尔的SENIO RS和醛固酮受体拮抗剂螺内酯的TOPCAT研究等。总体对预后指标均为中性结果[22]。因基础心血管疾病(如房颤、高血压、冠心病、肺动脉高压)以及合并症(如糖尿病、慢性肾脏病等)的不同,HFpEF患者的病理生理机制差异很大。非心血管疾病也是 HFpEF患者死亡和住院的原因。故建议对 HFpEF 和 HFmrEF 患者进行心血管疾病和非心血管疾病合并症的筛查及评估,并给予相应的治疗,以改善症状及预后(Ⅰ,C)[23]。


  有液体潴留的 HFpEF 和 HFmrEF 患者应使用利尿剂(Ⅰ,B)。醛固酮受体拮抗剂TOPCAT研究亚组分析提示螺内酯可降低HFpEF患者因心衰住院风险。对 LVEF≥45%,BNP升高或 1年内因心衰住院的 HFpEF患者,可考虑使。用醛固酮受体拮抗剂以降低住院风险(Ⅱb,B[24]。


  初步研究显示,HFmrEF在病因学、临床特点、影像学表现、合并症、治疗及预后等方面介于 HFrEF 与HFpEF 之间。HFmrEF 中缺血性心脏病的患者比例与 HFrEF 相似,明显高于 HFpEF 患者[25]。部分HFmrEF 可转变为 HFpEF 或 HFrEF,从 HFmrEF 进展到 HFrEF 的患者预后比那些保持在 HFmrEF 或转变为 HFpEF的患者更差[26]。对一些随机对照试验的回顾性分析以及荟萃分析表明,ACEI/ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂可能改善 HFmrEF患者的预后。其中CHARM研究中坎地沙坦有明确证据[26-29]。


  对于β受体阻滞剂, 特别是HFpEF在改善预后方面还存在争议。近来日本学者在醛固酮拮抗剂TOPCAT试验人群研究基础上,总计入选3417例HFpEF患者,LVEF≥45%,应用β受体阻滞剂总体有增加不良心血管事件的风险,特别是有心肌梗死史患者全因死亡、主要心血管事件和心力衰竭住院升高[30]。另一项荟萃研究证明对HfrEF改善预后是明确的,同时对中间值,即HFmrEF其LVEF40-45%时也有充分证据;但是HFpEF不能减少全因死亡和心血管病死亡,随机双盲研究样本仍然不够,因此还得不出有利证据的β受体阻滞剂疗效或安全性方面的结论[31]。关注β-受体阻滞剂对HFpEF的作用,文献荟萃了12个β-受体阻滞剂试验结果,证实EF ≥ 40% β-受体阻滞剂治疗减少全因死亡,但是对住院率没有影响,β-受体阻滞剂对这类患者是合适的治疗选择[32]。


  对于仍然在研还不成熟的药物国内外指南没有列出,尚不能推荐,有待研究结果获得充分证据。值得关注的是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)-- 沙库巴曲/缬沙坦(诺欣妥)对HFrEF临床试验PARADIGM-HF和ESC大会发表的TRANSITION取得阳性结果。延展到HFpEF研究的PARAMOUNT也完成12周一级终点--沙库巴曲/缬沙坦(LCZ696)与缬沙坦比较NT-proBNP基线值明显下降等结果。包括中国在内诺欣妥与缬沙坦比较的PARAGON-HF长期疗效和安全性的随机、双盲大规模Ⅲ期临床研究正在进行[33]。


  针对HFpEF可能有效的治疗药物研究还包括雷诺嗪(Ranolazine)、伊伐布雷汀(Ivabradine)、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂( sGC stimulator-利奥西胍-Riociguat、vericiguat )、磷酸二酯酶-5 (PDE-5)抑制剂(西地那非-sidenafil、他达拉非-tadalafil)白介素1受体拮抗剂(anakinra)、Alagebrium chloride (ALT-711)、硝酸盐(提供NO)、重组松弛素(serelaxin)和基因治疗等,有关的试验结果还不能证明上述药物对改善预后的影响。其中,伊伐布雷汀作为窦房结If电流抑制剂降低心率,对HFrEF即收缩功能衰竭治疗作用已经得到证实,SHIFT研究结论获得FDA批准。但是,最近Kosmala等HFpEF的小规模研究主要是针对降低运动心率后运动耐量、VO2峰值等影响,研究结果一级终点是恶化,次要终点没有统计学意义,与2013年Kosmala等研究改善运动能力和VO2峰值结果不一致,还需要大规模临床试验进一步研究[34-37]。


  在非药物器械治疗方面,包括CRT等有关研究未得到阳性结果。


关于HF non-rEF合并肺高血压的问题和处理(包括HFmrEF和HFpEF)


  2018年2月在法国尼斯召开的第六届世界肺高血压会议(WSPH)对属于第2类的内容没有变化[38]。属于肺动脉高压2008年Dana Point分类的第2类,(左心疾病导致的PH:2.1射血分数保留心力衰竭;2.2射血分数降低心力衰竭;2.3心脏瓣膜病;2.4先天性毛细血管后阻塞性病变)。高血压心脏病有HFpEF部分或严重患者并发PH,慢性心力衰竭一旦合并肺高血压,往往提示症状和运动耐量受损更严重,预后更差[12,39]。超声心动图是筛查左心疾病所致肺高血压的重要手段,但确诊仍需行右心导管检查[39]。此类患者禁忌急性肺血管扩张试验,因其有导致左心房压升高甚至诱发肺水肿的风险。长期应用利尿剂的患者 PAWP 可能正常,HFpEF 患者静息状态下PAWP也可能<15 mmHg[40]。液体负荷或运动负荷试验可能有助于发现潜在的左心疾病所致肺高血压,但具体的操作方法及临床价值仍有待证实。


  左心疾病所致肺高血压应以治疗基础疾病为主,包括严格的液体管理,药物(包括利尿剂、硝酸酯类药物、血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂、β 受体阻滞剂和正性肌力药物等)或手术(左心室辅助装置、瓣膜手术、再同步化治疗或心脏移植)治疗,上述治疗可能因左心室充盈压下降而使肺动脉压力迅速下降[41]。由于缺乏循证医学证据,包括欧洲和我国指南目前都暂不推荐在左心疾病所致肺高血压患者中使用 PAH 靶向药物[12,42]。


  HFmrEF合并PH单独关注更少,放入HFpEF ,许多文献HFpEF涵盖了射血分数从40%到50%和以上的范畴。射血分数保留的心衰相关肺高血压(PH-HFpEF)属于毛细血管后肺动脉高压,即mPAP≥25mmHg, PCWP>15mmHg。根据血流动力学新分类,可以分成2类:单纯性毛细血管后肺高血压(Ipc-PH), DPG<7mmHg, 肺动脉舒张压差 DPG=肺动脉舒张压 (DPAP)-肺毛细血管楔压(PCWP), 或称被动性PH;另外1类是毛细血管前和后共存的PH,或称混合性PH,DPG ≥ 7mmHg,即Cpc-PH。虽然还有不同研究结果,但是有文献报告DPG ≥ 7mmHg,特别是联合肺血管阻力(PVR)>3 WU和预后不良有关[43]。


  HFpEF相关PH处理能够做些什么?被动性或单纯性毛细血管后肺高(Ipc-PH)仍然是处理HFmrEF和HFpEF,是PH的上游治疗 。包括血压、血糖、血脂和体重控制等。适度利尿,合适的容量管理,心房颤动患者心率或节律控制,应用盐皮质激素拮抗剂-螺内酯等。2015 ESC/ERS关于左心相关肺高血压(PH-LHD)处理推荐其中包括:DPG和/或PVR升高应到肺血管病中心,明确诊断和个体化治疗(II a,C); 不推荐批准用于PAH靶向药物在PH-LHD使用(III C)[42]。第六届WSPH对PH-LHD的治疗仍然维持目前推荐,指出,没有证据支持对PAH有作用的药物用于PH-LHD,虽然PDE5抑制剂对PH-LHD亚组可能有益,不能用PAH治疗对PH-LHD患者开放应用[38]。正在进行或完成的研究应包括在随机临床试验中。已经完成的中小规模临床研究,多数简单、单中心,缺少精心设计长期临床结果,基本是中间血流动力学终点,其中有磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非;鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱-- riociguat(DILATE-1试验);内皮素受体拮抗剂马昔腾坦(Macitentan) MELODY-1 研究等。非全部统一应用右心导管方法做出诊断,标准不一致,病理生理学和血流动力学改善和临床效果多不相关,特别是没有试验专门评价Cpc-PH。磷酸二酯酶-5抑制剂除了Guazzi等完成的西地那非试验,主要是病情比较重的Cpc-PH患者取得阳性结果(mPAP和PAWP下降,心脏指数升高,右室功能改善),包括应用西地那非的RELAX研究等都没有得到一级终点[44]。可喜的是国内上海仁济医院沈节艳教授团队关于Rho激酶抑制剂法舒第尔在PH-HFpEF患者前瞻性研究,比较HFpEF合并PPH(即 Ipc-PH)与 HFpEF合并RPH(即 Cpc-PH)法舒地尔治疗前后SpO2、NT-pro-BNP、6MWD和NYHA功能分级的变化,初步结论法舒地尔对反应性肺高血压--RPH-HFpEF(即Cpc-PH)比被动性肺高血压—PPH更有效的精准治疗[45]。目前药物临床试验预后研究还在世界各肺血管病中心进行中,此处从略,等待对患者有效的结果。

 

参考文献(略)


    2019/3/24 12:46:04     访问数:390
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏