NSTE-ACS患者介入治疗前需要P2Y12受体拮抗剂常规预处理

摘 要

 

  现有证据已经显示非ST段抬高型急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)患者应尽早启动抗血小板药物治疗,有助于降低病死率和心脏不良事件发生率,但对于采用何种抗血小板药物、启动时机、剂量以及如何个体化评估疗效还存在一定争议。现有研究和指南推荐NSTE-ACS患者经皮冠状动脉介入治疗前P2Y12受体拮抗常规预处理,且尽可能早期使用,药物首选替格瑞洛,但要注意评估患者出血风险。

 

  目前,急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)急性期使用阿司匹林联合1种血小板P2Y12受体拮抗剂的双联抗血小板方案已被公认,但随着近年来新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛、普拉格雷的出现以及相关临床试验结果的陆续发布,有关如何在ACS患者,尤其是非ST段抬高型ACS(non-ST-segment elevation acute coronary syndrome,NSTE-ACS)患者中合理应用P2Y12受体拮抗剂的话题再起波澜。其争论的焦点主要在于:(1)NSTE-ACS患者在接受经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)前是否需要P2Y12受体拮抗剂预处理;(2)如果选择预处理,现有不同P2Y12受体拮抗剂有无优劣;(3)血小板功能检测指导下选择P2Y12受体拮抗剂是否可使NSTE-ACS患者获益。从现有临床证据、指南推荐和临床实践看,仍倾向NTET-ACS患者PCI术前使用P2Y12受体拮抗剂预处理。

 

一、从NSTE-ACS机制分析PCI前使用P2Y12受体拮抗剂预处理的必要性

 

  一般认为,冠状动脉粥样硬化及其所导致的冠状动脉狭窄是NSTE-ACS的病理基础,不稳定斑块形成、破裂、粥样物质释放等病理过程所导致的血小板黏附、聚集、释放,则是造成冠状动脉血栓事件的直接原因。另一方面,动脉粥样硬化本质上是一种特殊类型的慢性炎症反应,血小板作为一种炎症细胞亦可参与炎症反应介导的内皮损伤。可以说,血小板活化对NSTE-ACS的整个疾病进程起到关键的推动作用。从这个角度说,药物对血小板的抑制程度直接关乎其对NSTE-ACS的治疗效果——血小板越早越快抑制、抑制程度越高,治疗效果理应越好。而对于NSTE-ACS患者而言,已有研究已经证实,与急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevated myocardial infarction,STEMI)患者不同,胸痛发作后3~6 h,甚至24 h内都是可行的,当然越高危越早启动PCI,而启动PCI的时间相对要宽松一些,使得P2Y12受体拮抗剂预处理获得足够的起效时间。P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷需要6 h达到抑制血小板的作用,而新型P2Y12受体拮抗剂尤其是替格瑞洛可以缩短到2 h,而且替格瑞洛可以双通路抑制血小板聚集功能,其抑制效果也更强,这也为降低NSTE-ACS患者PCI术中血栓相关事件,并降低术后远期主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)发生率提供更多保障。

 

二、已有临床研究证据充分证实NSTE-ACS患者介入治疗前P2Y12受体拮抗剂预处理疗效更优

 

  多项经典临床研究也证实了这一观点。1996年,CAPRIE研究[1]就在动脉粥样硬化患者中证实了氯吡格雷比阿司匹林存在一定优势;CURE及CURE-PCI研究[2]则提示,在NSTE-ACS早期应用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板较单药阿司匹林可进一步改善预后,也就此拉开了"双联抗血小板时代"的大幕。尤其是CURE研究中,分析NSTE-ACS患者接受阿司匹林治疗(n=6 303)和阿司匹林联合氯吡格雷治疗(n=6 259)后24 h内心原性死亡、再发心肌梗死、卒中和严重出血事件的联合不良事件显示,阿司匹林联合氯吡格雷治疗相对风险可以降低34%(P=0.003),提示早期预处理后更早获益。Bellemain-Appaix等[3]进行一项纳入37 814例ACS患者的系统分析和荟萃分析中,分析其中来自7项RCT研究的8 608例患者显示,尽管氯吡格雷预处理未能降低病死率,但可以降低主要冠状动脉事件发生率。氯吡格雷以充足的研究证据和较强的安全性成为ACS治疗领域应用P2Y12受体拮抗剂的第一选择,并被中外相关指南作为Ⅰa类推荐。

 

  然而,氯吡格雷存在一定问题:其一,一小部分人群存在氯吡格雷抵抗,可能降低临床获益;此外,氯吡格雷起效相对较慢,不能满足部分病情出现变化而要在起效时间内(6 h)完成急诊PCI的NSTE-ACS患者的需要,则要倍增预处理剂量,而这可能增加一部分高出血风险人群PCI后出血风险。再者,氯吡格雷不可逆性,对于部分发生出血事件后需要停药的患者不能及时降低风险。因此,需要更快起效、更强作用的P2Y12受体拮抗剂。2008年,TRITON-TIMI38研究[4]结果公布,提示接受PCI治疗的NSTE-ACS患者中新型噻吩并吡啶类P2Y12受体拮抗剂普拉格雷的净获益高于氯吡格雷(15个月内复合终点事件发生率:普拉格雷10%,氯吡格雷12.4%,HR=0.79,P=0.02);2009年PLATO研究[5]又证实,相比氯吡格雷,替格瑞洛可使ACS患者MACE发生率相对降低16%(替格瑞洛9.8%,氯吡格雷11.7%,HR=0.84,P<0.001)。尽管TRITON-TIMI38发现普拉格雷出血风险略高于氯吡格雷,而应用于高龄、高出血风险或既往有出血事件人群受限,但其临床获益仍来源于其更高效、更快速达到血小板抑制,且对氯吡格雷抵抗或血小板高反应性人群有更好疗效,欧美和日本相关指南仍推荐用于冠状动脉造影结束后PCI实施前给予,仍属于PCI前预处理的一种选择。而替格瑞洛出血风险尤其是致死性出血风险并不高于氯吡格雷,起效仅2 h,作用具有可逆性且更强效抑制血小板功能,同样对氯吡格雷抵抗或血小板高反应性人群具有更佳疗效,因此中外指南均将替格瑞洛作为优先Ⅰ类推荐用于ACS患者。而更多研究发表均倾向于NSTE-ACS患者PCI术前预处理选择血小板功能抑制作用更强的替格瑞洛替代氯吡格雷。

 

三、需要正确评估抗血小板药物治疗同时带来的出血风险和获益

 

  当然,更强的抗血小板药物意味更高的出血风险,因此需要对所有接受双联抗血小板药物治疗的患者均应进行缺血风险和出血风险评估,而不仅局限于接受PCI治疗的NSTE-ACS患者。然而,需要注意的是,对于接受PCI治疗的NSTE-ACS患者,除了使用双联抗血小板药物治疗外,这些患者同时加用肝素、低分子肝素、比伐芦定等抗凝药物治疗,并可能在血栓负荷较多时加用其他抗血小板药物比如血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂,大量多种抗栓药物联合应用本身就增加了出血风险,所以一旦发生出血事件,需要综合考虑上述药物综合应用的效果,而不仅局限于P2Y12受体拮抗剂。

 

  在TRANSLATE-ACS研究[6]中,普拉格雷组GUSTO重度或中度出血率较氯吡格雷组升高30%;在PLATO研究[5]中,替格瑞洛组与氯吡格雷组患者TIMI大出血事件的总体发生率差异虽无统计学意义,但替格瑞洛组非冠状动脉旁路移植术相关出血患者数量较多;ACCOAST试验更是因普拉格雷的出血风险过高提前中止。因此,NSTE-ACS患者选择P2Y12受体拮抗剂时,还应充分权衡血栓与出血风险,使用抗栓药物种类、剂量与时长。尤须注意,普拉格雷在中国ACS患者中临床研究证据不甚充分,应用时可适当考虑日本小规模临床研究数据,但仍需更多中国数据加以检验。

 

四、NSTE-ACS患者介入治疗前P2Y12受体拮抗剂预处理剂量与时机

 

  早在2002年,CREDO研究[7]即证实氯吡格雷充足的剂量及PCI术前预处理可提供良好的抗血小板效果以预防PCI相关血栓并发症的出现,以此奠定了P2Y12受体拮抗剂在PCI前预处理及术后长期应用的地位。此后,国内外ACS治疗指南及中国和美国PCI临床指南均推荐在PCI前对患者进行氯吡格雷300 mg(或600 mg)预处理,继之以至少1年的75 mg/d的维持治疗。2012年,ACCOAST研究[8]对NSTE-ACS患者预治疗时给予分次负荷剂量普拉格雷的方案被证实与早期TIMI出血(包括危及生命的出血)风险升高直接相关,且未能降低MACE发生率,该试验也因此提前结束。这一结果令人开始重新审视NSTE-ACS患者PCI前的P2Y12受体拮抗剂预处理问题。事实上,已有充分证据证实在NSTE-ACS患者PCI前给予氯吡格雷(300或600 mg)或替格瑞洛(180 mg)预处理是有益的,无论欧美指南[9,10]还是中国指南[11]均推荐对拟行PCI的NSTE-ACS患者进行氯吡格雷或替格瑞洛预处理,其根本原因在于充分的抗血小板治疗是减少支架相关血栓事件的重要保障。然而,RAPID研究[12]提示我们,替格瑞洛或普拉格雷负荷后2 h仅半数患者达到有效的血小板抑制水平,大多数患者需至少4 h甚至更长时间,可能无法满足进门至球囊扩张90 min时间所需血小板抑制水平达到峰值水平,但相比氯吡格雷,已经显示更快速抑制血小板作用;另一项研究[13]也表明,即使给予充分的P2Y12受体拮抗剂预处理,仍有超过1/3的患者出现血小板残余活性升高现象。因此,P2Y12受体拮抗剂开始预处理的理想时间仍存争议,尚无法形成对其预治疗理想给药时间的推荐或反对意见,这也是需要在更多试验中求解的重要问题。

 

  前已述及,合理的血小板抑制水平是NSTE-ACS重要的治疗基础,而血小板功能检测则是判断血小板活性受抑程度的最主要手段。目前,临床常用的血小板功能检测方法包括光密度比浊法、VerifyNow床旁检测法、血栓弹力图、血小板功能分析仪PFA-100以及流式细胞技术,各有优劣。值得注意的是,已有证据表明血小板功能检测结果与患者的临床结局并不平行[14],故是否需对所有ACS患者进行常规血小板功能检测仍需探讨。对中国患者来说,血小板功能检测的必要性则更具争议。从抗血小板药物代谢的角度来说,东亚人携带CYP2C19等噻吩并吡啶类药物代谢相关基因突变者较白人更多,因此P2Y12受体拮抗剂抵抗患者的数量更为庞大;从临床表现及传统危险因素的角度来说,亚洲患者心血管不良事件及合并症风险更高;而从临床结局角度分析,东亚患者PCI后缺血事件发生率却较西方人显著降低——这就是著名的"东亚悖论"现象[15]。这一现象可能与亚洲ACS患者疾病危险因素及药物代谢反应差异被内在促凝性活性降低所掩盖有关。因此,若非必要,暂不推荐中国ACS患者常规进行血小板功能检测。但从临床经验出发,笔者仍建议对伴有高危因素的ACS且接受PCI治疗的患者,左主干、分叉病变血管、多支血管病变患者,桥血管病变、弥漫性病变需置入多枚支架或其他原因所致介入治疗后血栓风险较高的患者,行血小板功能检测以制定个体化的抗栓方案[10,16]。

 

  总体来说,对于P2Y12拮抗剂在NSTE-ACS患者中的预处理应用方案,有共识也有争议。目前的研究证据虽然丰富,却也繁杂,缺乏一致性结果,仍有许多空白需要填补,这依赖于更多高质量研究证据的发布,更亟待广大同道在临床工作中实践、总结和探索。


    2019/3/22 16:38:13     访问数:222
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