心衰合并糖尿病的治疗进展

作者:吴泽佳[1] 黎励文[1] 
单位:广东省人民医院[1]

流行病学


  心力衰竭(心衰,heart failure,HF)患者中2型糖尿病(T2DM)患病率为20%,而无心衰者中2型糖尿病患病率为4%~6%。研究显示,心衰合并T2DM患者不良结局风险增加,包括全因和心血管死亡、心衰住院和再住院等。T2DM使射血分数降低心衰(HFrEF)和射血分数保留心衰(HFpEF)患者预后更差。


  与无HF患者相比,心衰患者中,T2DM患病率更高,欧洲和世界其他地区存在明显的区域差异。冰岛和意大利的研究,显示T2DM患病率分别高出4倍和3倍,英国和丹麦,大约25%的心衰患者合并T2DM。北美和欧洲住院HF患者登记数据显示T2DM的患病率约为40-45%,随着时间的推移,北美的患病率略有增加。瑞典心衰登记处(68%来自医院,32%来自初级保健)数据:冠心病的心衰患者中T2DM的患病率高于无冠心病患者(30%比19%)。东南亚地区心衰患者,尽管年龄较轻、肥胖较少,心衰队列中观察到,T2DM患病率(57%)明显高于高加索患者(24%)。心衰患者T2DM患病率大区域差异的原因需要进一步国际研究,共享研究设计和标准化数据收集,进行深入探讨。


  慢性心衰临床试验,无论HFrEF和HFpEF,T2DM患病率约为30%。急性心衰试验,T2DM的患病率高达40%。


  确诊冠心病患者,合并或无合并T2DM患者比较,前者心衰发生率更高, HbA1c水平每增加1%,心衰住院风险增加36%。


  研究显示,HFrEF合并T2DM比无T2DM患者因心衰F住院风险增加。CHARM研究提示,HFpEF合并T2DM组,心衰住院率高于HFrEF合并T2DM组,HFpEF合并T2DM组,心衰住院率几乎是无T2DM组的2.5倍。I-Preserve研究:HFpEF合并T2DM患者更有可能因心衰住院。


传统降糖药物


  传统降糖药,尽管通过不同机制控制血糖水平,但是,既往临床研究提示降低心血管疾病终点事件或减少心衰风险方面,结果却不尽人意。


  1、噻唑烷二酮类(TZD)


  荟萃分析研究表明,噻唑烷二酮类药物可以预防房颤,改善冠状动脉疾病患者的内皮功能。但是格列酮可能导致水钠潴留、体重增加而导致心衰恶化。RECORD和PROactive研究中,随机到TZD组(分别是罗格列酮组和吡格列酮组)患者发生心衰事件的次数高于安慰剂组。对于伴有心衰的患者,不推荐使用TZD(III,A)。


  2、胰岛素和磺酰脲类(SUs) 

 

  多年来,人们一直质疑胰岛素增加钠和水滞留,可能会增加心衰发生风险。观察研究提示,胰岛素比二甲双胍导致更高死亡率。磺酰脲类药物也存在类似问题,磺酰脲类药物作为胰岛素促分泌剂,与二甲双胍相比,死亡率更高。观察性研究虽然规模很大,由于不是RCT,结论存在偏倚。胰岛素与安慰剂进行的唯一随机对照试验:12537名存在CV危险因素伴空腹血糖受损、糖耐量受损或T2 DM患者(无心衰)],胰岛素与心衰住院率无关。值得注意的是,尽管应用胰岛素和磺脲数十年,缺乏其他安慰剂对照的随机试验。


  3、α-葡萄糖甘酶抑制剂(AGI)


  胰岛素抵抗和冠心病患者中,阿卡波糖组(与安慰剂组相比)没有显示心衰住院风险增高的信号。


  4、二甲双胍


  大型观察研究揭示了二甲双胍安全有效,对于T2DM,特别是合并心衰患者,是控制血糖的一线药物。与胰岛素和磺脲类药物相比,二甲双胍组死亡率和心衰住院率较低,但是目前尚无二甲双胍治疗心衰合并T2DM患者的RCT。目前认为,无需担心二甲双胍引起代谢性酸中毒,因此,推荐用于肾功能中度降低(即eGFR>30 ml/min)的心衰合并T2DM患者的一线治疗。2016ESC心衰指南推荐,心衰合并T2DM患者使用二甲双胍(IIa,C)。


新型降糖药物


  随着药物研发进展,DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂应用于临床上血糖管理。


  1、DPP-4(二肽基肽酶-4)抑制剂


  SAVOR-TIMI53研究,沙格列汀与安慰剂对照,沙格列汀显著增加伴有心衰病史、eGFR≤60mL/min或NT-proBNP基线水平升高患者,心衰住院风险(HR1.27,P=0.007)。


  EXAMINE研究,急性冠状动脉综合征患者,使用阿格列汀与安慰剂随机对照,阿格列汀组,心衰住院风险无统计学意义上增加。同样,在TECOS研究中,西他列汀无增加心衰发生率。两个正在进行中临床研究,CAROLINA (利拉列汀与格列美脲对2型糖尿病患者的心血管结果研究;NCT01243424)和Carmelina(利拉列汀对2型糖尿病患者的心血管和肾微血管结果研究;NCT01897532),将进一步澄清DPP-4抑制剂在心衰合并T2DM患者中的作用。


  2、胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂


  GLP-1受体激动剂在大型安慰剂对照研究中显示, T2DM合并心血管疾病或具有心血管高风险的患者,使用GLP-1受体激动剂对心衰住院风险影响为中性。


  LEADER研究入组了9340名T2DM患者,其中入组条件之一是年龄>60岁且存在心血管疾病风险,跟对照组相比,利钠鲁肽组非致死性心梗、非致死性卒中和心衰住院住院发生率均低于安慰剂组,但未达到统计学显著性。LIVE研究中,合并和无T2DM的稳定HFrEF患者,使用利拉鲁肽或安慰剂的患者的左心室射血分数没有显著变化。然而,利拉鲁肽组的心率(p<0.0001)和更严重的心脏不良事件显著增加(p=0.04)。在一项安慰剂对照FIGHT试验中,有或无T2DM(41%)的HFrEF患者,利拉鲁肽与死亡、再住院和NT-proBNP变化的复合主要终点改善无关。T2DM患者预先指定的亚组分析未显示任何显著的组间差异。一项小型的随机、安慰剂对照试验显示,阿必鲁肽对HFrEF患者的左心室功能和6分钟步行距离没有影响。


  3、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂


  两项评估钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(恩格列净和卡格列净)心血管安全性的大型随机对照研究显示,两种药物均能显著降低心衰住院率。两项研究主要终点均为三点主要不良心血管事件(即心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中),心衰住院是次要终点。EMPA-REG OUTCOME研究(n=7020),T2DM合并确定的心血管疾病和eGFR>30 ml/min/1.73m2的患者,与安慰剂相比,使用恩格列净可显著降低心衰住院率(HR 0.65)。研究早期(2-3个月)即观察到的恩格列净的有益作用,并且在一系列预先设定的亚组中观察到,包括有(10%)和无研究者在基线时报告心衰的患者,与安慰剂相比,使用恩格列净的心衰住院率有相似的降低。本研究无超声心动图或利钠肽测量结果,因此无法详细说明对心力衰竭住院治疗的益处。在研究期间因心力衰竭住院的患者死亡率较高,但接受恩格列净治疗的患者死亡率低于安慰剂组(13.5%对24.2%)。CANVAS研究中,T2DM患者(n=10143),既往诊断心血管疾病或较高的心血管疾病风险,随机分为卡格列净组和安慰剂组者,治疗组心衰住院风险显著降低(HR 0.67)。EMPA-REG研究结果也显示,恩格列净降低了全因死亡率和心血管死亡率以及心衰住院率。DECLARE-TIMI 58研究证实,达格列净可显著降低总体T2DM患者心血管死亡或心衰住院风险17%,显著降低合并心衰T2DM患者心血管死亡或心衰住院风险21%。


总结


  目前大多数指南推荐二甲双胍作为心衰合并T2DM患者(肾功能轻度降低,例如eGFR >30 mL/min)的一线降糖药物;磺脲类和胰岛素可作为二线或三线治疗药物。


  我国台湾地区发表的2018年专家共识建议,糖尿病合并心衰患者的HbA1c目标为<8.0%;药物选择方面,建议SGLT-2抑制剂和二甲双胍为一线药物;对于稳定性心衰患者,二甲双胍为高优先级;磺脲类、格列奈类药物中间立场;阿卡波糖中间立场,由于其胃肠道副作用不优先考虑;TZD不应该用于症状性心衰患者,出现心衰时应停用;其他较安全的药物不能控制血糖,才应使用胰岛素; DPP-4抑制剂中间立场,不推荐心衰患者使用沙格列汀、阿格列汀和维达列汀; GLP-1受体激动剂中间立场。


  最近大规模临床试验和登记的证据表明,心衰合并T2DM的患者不良结局的风险显著增加,包括住院和心衰再住院的风险更高,全因死亡率和心血管死亡率增加,与心衰病因或表型无关(即:HFrEF和HFpEF)。SGLT-2抑制剂具有独特的肾脏排糖机制,可通过减少近端肾小管对钠的重吸收,减轻水钠潴留,为患者带来心肾获益,显著降低患者的心力衰竭住院风险,未来需要更多大型临床研究进一步验证。


    2019/3/18 7:52:40     访问数:243
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