十年磨一剑:中国糖尿病研究进展及思考(Ⅱ)

四、与时俱进 推陈出新 快速消化应用新技术


  过去的10年,动态血糖监测、胰岛素泵给药、移动互联网、包括智能手机和智能注射装置在内的物联网技术、代谢手术、胰岛自身抗体检测、胰岛临床功能评价体系[73]、血小板凝胶、胰岛素无针注射技术、糖化白蛋白临床评价等新技术快速成熟,并得到不同程度的广泛应用,而作为糖尿病诊疗关键指标的糖化血红蛋白(HbA1c)、C肽和胰岛自身抗体[74]等检测的标准化方面还需要下大力气。HbA1c实验室间质量评价计划表明我国的整体质量水平已有明显提高[75,76]。以上新技术的基础诸如微型传感器技术、药物微量给送技术等已取得极其显著的进步。


  我国过去数十年在新技术的研发方面多扮演旁观者的角色。随着建立长期随访队列,引入现代监测评估手段,持续积累数据,下一代我国本土创新有可能会脱颖而出。打造与人工智能和物联网技术进步相匹配的中国糖尿病管理体系,在医疗信息化的基础上,连接院内外数据,进一步引入处方辅助决策支持系统[77],可能有机会弭平中国医疗机构之间的医疗质量鸿沟。


五、"对症下药"的个体化精准医疗理念


  尽管精准医学的概念提出的时间并不长,对糖尿病的精准诊断还待成熟,事实上糖尿病的精细化药物治疗和管理早已在"个体化管理"的理念指导下开展起来。


  针对成人隐匿性自身免疫糖尿病的中国LADA系列研究,在国际上享有盛誉[78,79]。


  从中国第一个前瞻性多中心心血管硬终点长期随访研究ACE研究(α-糖苷酶抑制剂)[80]、到参与国际合作的NAVIGATor(胰岛素促泌剂)[81]、orIGIN-GRACE研究(胰岛素)[82,83],都没有正面回答降糖药物在提前干预糖尿病前期人群的长期获益价值。北京糖尿病前期早期干预逆转研究(Beijing Prediabetes Reversion Program)可能会提供新的证据(噻唑烷二酮类药物)[84]。


  较高血糖水平(HbA1c≥9%,空腹血糖≥11.0 mmol/L)合并低心血管风险的新诊断2型糖尿病患者,采用2~3周短期胰岛素强化治疗,可能带来糖尿病长期临床缓解(初诊患者胰岛素短期强化及其后续系列研究)[85,86,87]。在这一领域中国学者积累了相当多的病例和管理经验,也得到国际学术界的认可[88]。近年来日趋活跃的胰岛β细胞生物学研究,解释了短期胰岛素强化治疗带来长期获益的部分可能机制。这一阶段的胰岛素强化治疗可以理解为挽救治疗(rescue therapy),一般不必长期维持胰岛素治疗。相应的经验则是,更积极的血糖治疗目标,要比更积极的治疗手段(胰岛素亦或口服药)更重要。只要达到积极的血糖治疗目标,适当的口服降糖药物治疗一样可以带来糖尿病的长期缓解[89]。


  较高血糖水平(HbA1c ≥8%)合并中低心血管风险的人群,胰岛素促泌剂(瑞格列奈[90]、格列美脲[91]、格列齐特[92])对HbA1c的降幅不劣于二甲双胍。较低血糖水平(HbA1c<8%)合并较低心血管风险的新诊断2型糖尿病患者,接受二甲双胍或α-糖苷酶抑制剂在血糖降幅方面大体相当(MARCH研究)[93]。


  较低血糖水平(HbA1c<8%)且5年糖尿病病程的高心血管风险人群(心血管三级预防),二甲双胍与磺脲类药物治疗虽然降糖幅度相当,但是在降低心血管事件方面前者占优(SPREAD-DIMCAD研究)[94];如果心血管风险相对不高,则可采取比较积极的降糖治疗策略,及早起始三联口服药治疗,这一方案优于按部就班的联合治疗(STARTEGY研究)[95];如果HbA1c水平处于8%~9%之间,则注射治疗方案在保护残存β细胞功能和降糖幅度方面略优于口服药物治疗(CONFIDENCE研究)[96]。


  胰岛素治疗领域,由于国内开展的研究大多不是按照治疗达标(treat-to-target)要求而设计的研究(以达到相同血糖目标水平为前提,而比较药物治疗方案的降糖有效性和低血糖安全性),因此可能带有一定的偏倚。摸索胰岛素剂量滴定方案及其实现手段的研究值得注意;包括预混门冬胰岛素30[97]和甘精胰岛素[98]都有涉猎。尤其是在现有临床条件下,赋能部分患者进行基础胰岛素自我胰岛素剂量调整值得推广。


  口服降糖药物研究方面,大多遵循二甲双胍起始后联合的设计,比较药物的降糖疗效和低血糖安全性。近期活跃的是二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)酶类抑制剂,其中规模和影响最大的是STARTEGY研究[95],比较了三联口服药物治疗方案的疗效安全性,这是国内第一个三药联合比较的研究。还有SUPER研究[99]、START研究[100]、VISION研究[101]、SUNSHINE研究[102]、SPECIFY研究[103]、SMART研究[104]。其他还有胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂联合DPP-4抑制剂[105]等研究不同治疗方案对2型糖尿病合并脂肪肝的干预[106]。由于上市时间较短,国内钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)类药物相关临床研究还不多。不过国内开展的新型降糖药物研究崭露头角,如葡萄糖激酶激动剂[107,108]。随着国内制药工业的进步,会有更多原研药物进入早期临床阶段。


  胰岛素治疗主要是不同胰岛素治疗方案之间的比较和转换,例如OPTIMIZATION研究[109]等;也有考察不同等级医院之间胰岛素治疗与血糖管理的SEAS研究[110]。胰岛素泵用于住院患者的短期快速达标的研究是中国特色[111]。采用基础胰岛素治疗的BEYOND系列研究如结果公布,可能对临床实践有一定的提示和指导作用[112]。


六、糖尿病管理模式上必须"小题大作"


  中国糖尿病教育管理模式方面起步晚,发展年限短,团队和知识积累都还不足。但中华医学会糖尿病学分会已对糖尿病教育管理现状也进行了系列摸底调查[113,114,115],并开展糖尿病护士认证、教育管理单位认证[116]工作,对药物以外的、影响降糖达标的主客观因素进行评估[117,118,119]。在过去的5年里,社会资本大幅度介入糖尿病管理后,也进行了许多摸索和尝试工作,可惜目前少有成熟的经验抑或失败的教训。同时,随着医疗改革的深化,各地基于三级医疗体系的分诊及合作模式也在建构和尝试过程中,糖尿病患者逐步下沉到基层医疗机构,与此相伴的是全国各地基于三级诊疗体系和医疗信息化平台,建立了多个纵向随访队列。相信在不久的将来,相关研究会爆发出来,对政府的临床决策给予支持。


  例如上海医院-社区糖尿病管理一体化模式[120]、福建厦门三医共管模式(医师、护师、健康管理师)[121]、天津地区的三医共同照护模式、江苏南京社区医生糖尿病管理培训一体化模式、浙江省杭州市社区慢性病防治首席全科医生制和医养护一体化模式、广东深圳地区社区健康中心模式、北京糖尿病共同照护模式[122,123]、北京地区依托北京社区糖尿病研究的方式,都是在经济相对发达地区,以医疗信息化和云平台为基础,结合分级诊疗体系进行的糖尿病管理模式创新。此外,国家标准化代谢性疾病管理中心则为不同地区不同等级医疗机构提供标准化一站式管理服务和双向转诊提供经验[124]。


  血糖监测是糖尿病管理的关键。对接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者进行结构化血糖监测,可提高患者解读血糖读数及做出应对措施的能力,提高自我血糖监测频次,从而提高血糖达标率[125,126]。OPENING研究是国内第一个结构化教育管理干预研究,对新起始预混胰岛素的人群进行结构化教育管理干预,可额外降低HbA1c水平0.16%。虽然降幅并不多,但提示此类实用性研究在终点指标设定和评价体系方面可能比经典临床随机对照研究更复杂[127]。证明结构化自我血糖监测在高危群体(如1型糖尿病、妊娠期糖尿病、糖尿病合并妊娠、长期接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者)的医学价值,并得到一定额度的保险给付是长期而重要的目标[128]。


  关注1型糖尿病管理现状和管理模式的3C研究(Care Cost Coverage),分别在北京和广东汕头开展,结果发现,虽然1型糖尿病采用标准治疗花费并不多,且患者总数有限,但是血糖管理差强人意,自我血糖监测严重不足,胰岛素治疗方案总有太多妥协和无奈[129]。


  已经有多项研究的关注点不仅止于"身"的健康,而开始转向关注"心"的健康。与国际接轨的多种评估量表得到了本土化修订和验证[130,131]。由于开展研究的难度和纳入人群的异质性,还少有成熟经验得以推广。糖尿病个体化管理在我国目前尚缺乏客观评价指标及综合评价体系,需要更多的研究支持。


    2019/3/8 11:42:26     访问数:322
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