人工智能在糖尿病药物治疗策略制定中的应用进展

摘要


  糖尿病药物治疗策略制定需要专业,规范化的指导,但目前临床实际远不能满足患者的需要,人工智能(artificial intelligence, AI)技术的发展可能成为解决的出路。目前人工智能在糖尿病药物治疗策略制定的应用可以分为在口服药物及胰岛素治疗中的尝试,相对于AI在胰岛素闭环控制系统较为成熟的应用,在辅助口服糖尿病药物策略制定的研究相对滞后。目前AI在糖尿病药物策略制定的应用仍属于起步阶段,要在专家知识库的积累、医疗与智能技术深度合作,后期的临床实践检验等方面有待进一步完善,但AI的发展潮流不可阻挡。


  糖尿病是常见病、多发病,是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题。至2013年,中国18岁及以上人群糖尿病患病率为10.4%。更为严重的是我国约有60%的糖尿病患者未被诊断,而已接受治疗者,糖尿病的控制状况很不理想[1]。其中一方面的原因是有部分患者缺乏更专业的药物治疗指导。这是由于糖尿病的药物种类繁多,品种及剂量的调整如无专业的长期学习,较难掌握。此外,为患者制定药物干预策略时需考虑到患者自身的情况(如基础疾病、体重、肝肾功能、血糖的控制情况等等),增加药物干预策略制定的难度。而目前内分泌专科医生的数量远远满足不了糖尿病患者药物治疗专业策略制定的需求。随着人工智能和数字技术的飞速发展,可以通过智能系统协助专业医师制定临床决策,提高诊治效率,满足患者日益增加的专业医疗需求。


一、人工智能的概述


  人工智能(artificial intelligence,AI)相对于人类及其他动物的自然智能,是模拟人类的意识或智力,最大限度实现所设定目标的装置或机器,AI所研究的领域包括了视觉、语音、自然语言的处理,感知和移动操纵对象,规划决策系统及大数据的统计分析等[2]。例如大数据的统计分析,会联系到数据库中知识发现(knowledge discovery in databases, KDD)的概念。KDD可以通过多步骤过程(数据选择、预处理、转换、数据挖掘、解释性评价)从大量数据中提取其中的规律(详见图1)形成新的知识系统[2,3]。人工智能经常围绕算法的使用而展开,算法是机械计算机能够执行的一组明确指令。一个复杂的算法通常是建立在其他更简单的算法之上的。AI算法能够从数据中学习,形成新的策略或"经验法则"来增强自己,完成目标或者自己编写其他算法。这些算法包括贝叶斯网络、决策树、k近邻、支持向量机和随机森林算法等[4]。

 

 

图1 知识发现中数据处理流程示意图


  目前人工智能下关于糖尿病的研究集中在以下五类[3],糖尿病的生物标志物的预测和诊断[5,6,7,8]、糖尿病并发症[9,10,11,12]、糖尿病遗传背景和环境[13,14]、糖尿病的健康管理[15,16]、糖尿病药物和治疗[17,18,19,20,21,22,23]。这几方面在发展水平有差别,在近5年发表的相关研究中,糖尿病的生物标志物的预测和诊断方面的文章最多有48篇,而最少的是糖尿病的健康管理方面只有5篇[3]。而关于糖尿病药物和治疗方面也不多,只有13篇[3],但如前述糖尿病药物治疗策略制定正是临床中所迫切需要的,因此以下列举相关例子展示人工智能在探索糖尿病药物治疗策略制定的现状。


二、糖尿病口服药物治疗策略的制定


  有研究通过人工智能的序列模式挖掘数据,识别药物之间使用的先后顺序,准确预测医师可能为患者指定的下一个药物。研究以美国德克萨斯蓝十字蓝盾公司2008至2011年间使用糖尿病药物的患者的报销理赔数据作为数据库,数据库中90%患者作为训练集(121 584例患者),用作机器学习的数据来源,应用SPADE算法挖掘糖尿病药物处方中使用药物顺序的规律,建立智能预测糖尿病药物如何序贯增加的系统,用来制定糖尿病药物治疗的策略。然后通过测试集(10%的患者,11 664例患者)用人工智能系统进行预测药物序贯增加的顺序,并与真实情况进行对比,验证智能系统的准确性。在模型中,可以发现"二甲双胍→磺脲类药物→基础胰岛素"的策略选择比例最高。经机器能准确预测患者首选降糖药物的准确率可达92.7%,还发现患者曾经使用的降糖药物类型越多,则后续加用药物能准确预测的比率越高,如已经用两种降糖药物的患者(86.4%)比用一种降糖药物的患者(79.6%)再预测下一种加用的降糖药物的准确率更高。但这种机器学习模型的数据库来源是建立在医生处方药物的先后顺序基础上,而非根据患者个体化的数据(如年龄、实验室检验结果、血糖的控制情况等)进行挖掘,因此系统受到医生的临床诊治水平以及处方药物使用的偏好等信息干扰,影响到该智能系统在临床使用时的实用性及准确性[3,17]。


  有研究是从以患者的个体化情况出发,探索糖尿病患者个体化的药物治疗的计算机系统。该研究采取了回顾性研究方法收集4 020例2型糖尿病患者个体化的相关指标(如体重、空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白)建立数据库,采用统计学的方法获得疗效与影响因素的回归方程,再通过方程辅助筛选糖尿病药物,再通过162例患者由临床医生制定的治疗方案作为测试集,与系统自动生成的药物治疗方案进行对比,其符合率达到98%[18]。该研究受限于当时的智能技术条件,只能用统计学的方法进行数据挖掘。虽然统计学计算也是数据挖掘的方法之一,但与目前通过人工智能技术进行数据挖掘的能力仍有很大差距。因此,随着人工智能技术的发展,机器学习能力的提高,建立以患者的个体化情况出发,探索糖尿病患者个体化药物治疗的智能系统成为未来发展的方向。


三、胰岛素治疗剂量调整策略的制定


  糖尿病患者的胰岛素治疗策略一直都在追求更"智能"化的调整,人工胰腺的研究已经有40多年历史,直至近期自动闭环式人工胰腺系统有望投入临床使用。自动闭环式人工胰腺系统包括三个部分:持续葡萄糖监测系统(CGMS),控制算法(control algorithm, CA)和可进行精确胰岛素输注的胰岛素泵。而控制算法是人工胰腺的大脑,在AI仍未发展之前,工程师们已经提出了各种控制理论(run-to-run,R2R)的算法解决人工胰腺调整胰岛素剂量的问题,但这些算法自身仍存在缺陷,因此还未能全面投入到临床的使用[22,24]。


  随着AI的发展,目前提出了模糊逻辑控制算法(fuzzy logic, FL),这种算法依托临床糖尿病胰岛素治疗的数据建立知识库,转化为模糊逻辑控制规则,然后根据实时监测的血糖数据,运用模糊推理,得出相适应的胰岛素输注剂量参数[19]。最初通过模糊逻辑控制算法设计的MDLAP系统(MD-logic artificial pancreas system),用来捕捉该系统由糖尿病专家所建立知识数据库中所形成的"推理线",指导闭环胰岛素剂量调节,并达到良好的血糖控制。2015年美敦力把该系统纳入他们的闭环葡萄糖控制系统,并获得了世界范围内的许可权[20]。还有学者为外科重症监护室患者量身定制了模糊逻辑控制算法的系统来闭环调节胰岛素剂量,并证明其控糖效果优于既往R2R算法制定的控制系统[21]。还有学者是结合了传统的R2R算法和基于实例推理(case-based reasoning,CBR)的技术共同进行糖尿病患者的闭环胰岛素剂量调整,并证实联合系统能达到更平稳控制1型糖尿病患者血糖的效果[22]。CBR也属于AI的技术(基于已有的实例解决新出现的问题),也可以用于医学领域,糖尿病支持系统(4 diabetes support system,4DSS)系统就是通过CBR的技术调节闭环胰岛素剂量来实现智能管理糖尿病。4DSS已经进行了一系列关于闭环调节胰岛素剂量的临床研究,使得该系统日趋完善[23]。


  更重要的是,在胰岛素闭环控制的AI研究目前已有非常好的检验平台,能帮助后期的临床测试。由美国食品药品监督管理局批准的1型糖尿病模拟器可以代替动物实验用来测试闭环控制算法的性能。该模拟器提供虚拟糖尿病患者的资料和虚拟的CGMS和胰岛素泵的相关数据,配合用户提供的控制算法,即可对任何虚拟患者进行血糖控制实验,并自动在各部分间完成数据传输,这大大提高了各种算法研究的效率[24]。前述的一些AI实现的算法大部分都经过该模拟测试平台的测试,并与其他算法进行横向比较[19,20,22]。


四、展望与挑战


  AI的发展如火如荼,已经迅速渗透至医疗领域的各个方面,当然有的领域起步较早、发展迅猛,例如AI辅助下的医学图像识别的研究[25],有的领域仍需要进一步开发,如有重要临床指导意义的糖尿病药物治疗策略制定方面的AI研究则仍处于起步阶段[3],可能受到以下方面的限制:(1)医疗数据的获取及数据库的建立。智能医疗系统的学习必须依赖大量医疗数据的积累,而这种积累不仅是患者的相关信息,最主要目前缺乏的是临床医师的诊治策略的收集,因此目前就是要突破如何系统规范的收集临床医师的诊治策略建立专家知识库,再通过AI技术进一步挖掘数据。(2)AI在医疗领域的发展离不开技术工程人员与医学专家的深度专业合作,比如胰岛素闭环控制系统由于有相关领域的企业的带动,整合了技术工程人员与医学专家的资源[20],其发展水平有很大提高。而AI辅助下糖尿病口服药物治疗策略制定的智能系统发展步伐就相对落后。(3)医疗领域的AI技术关乎患者的生命健康,因此必须要有后续缜密、完善的临床测试检验以明确其安全性及功能性,如胰岛素闭环控制系统可以通过FDA批准的1型糖尿病模拟器进行测试[24],但是AI辅助下糖尿病口服药物治疗策略制定的智能系统则需在研发初期就要考虑完善的后期测试方法进行评估。机遇与挑战并存,作为医疗工作者只能迎接AI变革的潮流,面对其挑战,抓紧AI发展的机遇,投入到糖尿病领域的AI研究当中,使得AI为更多的糖尿病患者服务。


    2019/3/1 15:54:22     访问数:239
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