应重视我国儿童2型糖尿病诊疗现状及临床研究策略

摘 要


  随着儿童肥胖的日益增多以及人群对糖尿病症状辨识力的加强,包括我国在内的多个国家均发现儿童2型糖尿病(T2DM)发病率逐渐增加。T2DM的治疗是在健康生活方式基础上的个体化治疗,个体差异大,变异大,尤其是饮食治疗方面,进行经验性总结较难,从而限制了儿童T2DM的研究推进。因此需要实施严格的随机对照试验,提出统一的治疗方案,不断推进和改善,建立适用于我国的T2DM诊疗指南。


  近年来随着人们对儿童肥胖问题的日益重视,对肥胖儿童出现糖尿病症状的辨识力有所提高,但儿童2型糖尿病(T2DM)的发病率在过去20年里未降反升[1,2,3,4,5,6,7]。针对儿童T2DM,目前国内外研究主要关注其发病率、糖尿病及其并发症筛查,而生活方式干预、二甲双胍、胰岛素疗效分析等研究普遍存在可操作性不强的缺陷。国外儿童T2DM规范治疗的研究较多,国内却较少,尤其缺乏营养治疗的随机对照试验。如何降低儿童T2DM发病率,如何规范治疗、改善患儿预后及生存质量是我们面临的重要问题。


一、儿童T2DM的发病率


  多个国家的研究均发现儿童T2DM发病率在明显上升,甚至影响了儿童糖尿病分类的构成比。美国儿童T2DM发病率从2001年的0.34/1 000上升至2009年的0.46/1 000,增加了30.4%,而同期的1型糖尿病(T1DM)发病率也增加了21.1%[1]。泰国南部儿童T2DM所占比例从1995年的10%~15%上升至2014年的35%~40%[2]。韩国儿童T2DM 2006至2010年较2001至2005年上升了1.97倍,上升速度明显快于T1DM[3]。近5年的文献显示仅2014年丹麦儿童T2DM发病率没有上升[8]。


  我国儿童T2DM发病率的报道大多采用非严谨的流行病学调查方法。如我国一项来自14个中心、以医院为基础的调查发现,儿童T2DM发病率从1995年的4.1/10万上升至2010年的10.0/10万[4],这种调查方式得到的发病率明显低于我国其他人群调查。浙江地区2007至2013年选择有代表性的30个地区进行新诊断T2DM患儿登记调查,结果发现2015年的发病率较2007年增高5倍[5],但这项研究没有显示诊断标准的一致性质控。以上所列的儿童T2DM发病率虽然不能真实反映我国的情况,但仍提示我国T2DM儿童发病率上升。


二、儿童T2DM的定义和诊断


  与儿童T1DM不同,由于胰岛素抵抗的存在,诊断T2DM前的胰岛素分泌明显升高,当胰岛β细胞分泌的胰岛素逐渐不能满足过量需求时就会引发T2DM。出现糖尿病症状的儿童胰岛素耗竭达到85%[9],且儿童胰岛β细胞功能衰减的速度更快,更早出现糖尿病并发症[10]。


  T2DM患儿可以仅有肥胖,或仅在体检时发现高血糖或尿糖,重者可出现酮症,甚至酮症酸中毒。T2DM诊断首先要确诊糖尿病,再进行分型。儿童糖尿病的诊断标准参考美国糖尿病学会(ADA)2017年版的诊断标准[11]:(1)空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L (126 mg/dl);(2)口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dl);(3)有糖尿病经典的"三多一少"症状或高血糖危象,且随机血糖≥11.1 mmol/L(mg/dl);(4)参考糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%(48 mmol/mol)。儿童T2DM除了达到以上诊断标准,必要条件为年龄达10岁以上且合并有超重或肥胖。当没有高血糖的临床表现时,单纯有四条标准中的一条不能直接诊断糖尿病,必须在另外一天再进行监测,若仍有异常方可诊断。但实际上更为严重的情况是,10岁以下患儿也存在T2DM。显然,制定我国低龄儿童T2DM的诊断标准迫在眉睫。


  2017年版ADA指南根据有限的数据支持使用HbA1c作为诊断标准。但是无论在儿童还是成人中,根据HbA1c诊断的人群与根据空腹血糖及餐后血糖诊断的人群不完全一致[12]。在临床中单纯HbA1c升高,诊断糖尿病应慎重,需要长期随访,当明确符合其他糖尿病诊断标准时方可诊断。


  但是随着肥胖的流行,鉴别T1DM、T2DM及单基因糖尿病也越来越困难,因为T1DM及单基因糖尿病患儿也常常合并超重及肥胖[13],T2DM儿童也可以出现糖尿病相关自身抗体[14]。文献报道T2DM儿童起病时约6%合并有糖尿病酮症酸中毒(DKA)[15],而我们在临床看到的远远大于此比例。单基因糖尿病也可与T1DM和T2DM混淆,约5%诊断T2DM的患儿会检测到与单基因糖尿病相关的基因突变[16]。虽然有研究者进行更多的抗体检测及基因检测协诊分型,但依然需要临床随访,建议在1年和(或)5年后重新评估来确定。儿童及青少年糖尿病分型鉴别见表1。



三、儿童T2DM的治疗


  国内外对于儿童T2DM都没有公认或有效的统一治疗方法[18],主要是因为T2DM的治疗是在健康生活方式基础上的个体化治疗,个体差异大,变异大,进行经验性总结较难,从而限制了儿童T2DM的研究推进。因此需要实施严格的随机对照试验,提出统一的治疗方案,不断推进和改善。


  对于所有类型的糖尿病而言,健康饮食、运动均为治疗的基础。饮食管理(即医学营养治疗)是最重要的部分,医学营养治疗指在必须保证营养素的前提下严格限制热卡。良好的医学营养治疗可以使T2DM患者HbA1c下降0.5%~2.0%[19]。对医学营养治疗的依从性差是治疗失败的主要原因。食物计算方法包括食物交换份法及碳水化合物计数法。近年来,有文献报道血糖指数(glycemic index)和(或)血糖负荷(glycemic load)较低的食物可以明显改善患者的餐后血糖、HbA1c、血脂及体质指数[20]。此外,研究发现肠道菌群参与糖尿病的自身免疫反应并介导胰岛素抵抗发生[21],益生菌治疗糖尿病成为热点研究。成人T2DM患者应用益生菌治疗6周后,空腹血糖和HbA1c有所下降[22],而在儿童尚缺乏相应的研究。目前我国各糖尿病医疗中心在营养管理的观念和方法上差异甚大,缺乏儿童营养治疗的循证医学证据,需要更多临床实践和研究以合理规范并推行适应我国T2DM儿童及青少年饮食生活习惯的营养治疗。


  在营养治疗的同时,患儿必须注意改变生活方式。规律运动可以改善血糖控制,减少心血管危险因素,减轻体重,改善健康状态[23]。目前大部分关于生活方式干预的研究主要是针对儿童肥胖及糖尿病前期,尚无针对儿童T2DM的研究。


  药物治疗是饮食和运动基础之上的晋级治疗。与成人不同的是,治疗儿童T2DM目前被认可的药物只有胰岛素和二甲双胍[10](图1是北京儿童医院T2DM药物治疗方案)。需要研发儿童可用的降糖药,或将成人用药扩展到儿童来进行药物试验。到目前为止,胰高糖素样肽(GLP)-1受体激动剂、二肽激肽酶Ⅳ(DPP-4)受体拮抗剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂正在儿童T2DM患者中进行研究,但尚未正式获批。


注:HbA1c:糖化血红蛋白;T2DM:2型糖尿病;DKA:糖尿病酮症酸中毒

图1 北京儿童医院儿童及青少年2型糖尿病治疗方案选择


  有文献报道严重肥胖合并T2DM的患儿使用手术治疗可以获得同成人一样的效果,至少在术后3年内体重减轻、糖尿病缓解、心血管代谢危险因素得以改善,但是却有相应的术后并发症[24]。


四、儿童T2DM的心理问题


  与T1DM患儿常于学龄前期起病不同,T2DM儿童在诊断时往往处于青春期,因孩子大部分时间在校园,父母所能掌控的时间有限,不能给予有效的管理及帮助。据文献报道,T2DM儿童有患抑郁症的高风险[25],严重影响患儿对糖尿病管理的依从性。故而建议T2DM患儿在诊断时要进行心理鉴定,并定期评估,尤其要重点关注那些血糖控制不佳甚而频繁发出入急救室的患儿。在临床中,我们发现有些患儿反复发生糖尿病酮症或DKA,这些患儿往往存在家庭或个人心理问题,及时的心理医师介入有助于改善预后。


五、儿童T2DM的并发症


  与T1DM不同,T2DM儿童在诊断时即可存在糖尿病并发症[26]。因此,在诊断时就要进行糖尿病并发症筛查,例如检测血压、血脂、尿白蛋白与肌酐比值、眼科检查等。美国的研究发现在诊断后5年内开始出现肾脏及神经病变,10年后开始出现其他并发症,如失明、截肢或需要透析[27]。针对高血压、血脂异常、白蛋白尿、视网膜病变的治疗与T1DM一样。此外,尚需注意与肥胖相关的并发症,如多囊卵巢综合征、睡眠呼吸暂停综合征等。


六、儿童T2DM的筛查


  虽然儿童T2DM发病率越来越高,但仍属于低发疾病,使用人口普查可能浪费资源,故需使用机会筛查或目的性筛查。ADA提出的筛查方法并不适用于我国。北京地区2003年严格按照人群调查方法制定了T2DM的筛查方案[6],推荐在≥8岁的儿童(对其中超重/肥胖并具有1个以上危险因素者)中进行T2DM筛查,并建议先用空腹手指末梢血糖筛查,对血糖≥5.6 mmol/L者再行OGTT检查,但是完成筛查比例仅为59.26%。由于我国汉族人群属于糖尿病高发民族,建议在儿童体重不能有效控制时每3年行一次糖尿病筛查。


  综上所述,随着儿童肥胖和T2DM发病率的不断升高,应重视我国儿童糖尿病诊疗规范研究,只有在统一的标准下进行规范诊治才能建立更加优良的诊疗指南,从而早发现、早治疗,减少或延缓T2DM患儿并发症的发生,改善长期生存质量。


    2019/2/23 15:53:05     访问数:84
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