十年磨一剑:中国糖尿病研究进展及思考(Ⅰ)

摘 要

 

  2019年是《中华糖尿病杂志》创刊10周年。《中华糖尿病杂志》的不断进步是历任主编、编委、投稿学者、审稿人和编辑部的共同成就。本文将回顾过去10年中国糖尿病领域取得的主要进展,分九部分进行概述。此次发表的第一部分为流行病学摸底调查,第二部分为糖尿病诊断相关进展,第三部分为理论结合实践的临床转化。其中流行病学工作已经基本摸清家底,明确现状,需要各界群策群力,进一步寻找关键杠杆点,将理论与实践结合、科学与国情结合,共同摸索出中国糖尿病防治之路。

 

  中国糖尿病领域取得的长足进步,既是过去40年大时代跨越发展的结果,也是公共卫生、专科和基层临床医疗、基础研究等各领域集体努力的结晶。过去10年里,中国糖尿病研究发生质的飞跃,研究领域大幅拓宽,发表高质量研究的团队增加,文章发表数量激增,在多个基础研究方向实现从无到有的突破[1]。国际合作活跃,学术能见度显著提高,越来越多的中国研究在国际主流学术杂志发表。《中国2型糖尿病防治指南》[2]定期更新,中国专家参与糖尿病诊断标准[3]及其规范化[4]、代谢手术[5]和动态血糖监测[6]的全球指南制定和修订;区域性指南共识中也多见中国专家和中国证据;中医药学同行还发布了糖尿病辨证论治诊疗指南[7]。

 

  在回味欣欣向荣的学术成绩之外,需要清醒地认识到,我国整体糖尿病学术与实践尚处快速学习和消化阶段,仅在极少领域迈入应用创新阶段[8]。研究仍以描述性研究为主,横断面研究居多,长期随访队列研究少;在患者导向研究中,疾病机制研究少,干预性研究少,药物干预观察研究居多,新技术研究少,行为干预和管理模式的研究少;有一部分应用创新,而理论创新、模式创新、工具创新仍罕见。

 

  在短时间内我们在技术上仍以"追随"战略为主,但是在管理上尤其在无人区领域须采取"赶超"和"引领"战略,打破"短期经济利益"锁链的桎梏,确立糖尿病及其并发症应以"预防为主"的基本理念,联合各方社会力量以确保落到实处,从而避免临渴掘井,以确保应对糖尿病及其并发症的海啸时能够有足够充分的准备。

 

以下将近十年中国糖尿病领域进展分章节进行汇总回顾。

 

一、拨云见日摸家底

 

  从1980年代兰州会议开始,我国糖尿病专家就开始进行糖尿病流行病学的摸底研究。2007至2008年由时任中华医学会糖尿病学分会主任委员杨文英教授带领中华医学会糖尿病学分会在全国14个省市范围内抽样进行2型糖尿病横断面流行病学调查。研究显示我国20岁以上成年人的糖尿病患病率为9.7%,我国糖尿病患者中未诊断率为60.7%[9]。此结果为国际糖尿病联盟更改中国及其全球糖尿病患病地图提供了关键依据[10],也为中国的糖尿病防治策略增添了准确详实的资料[11]。此后,在国家疾病预防控制中心的支持和领导下,又分别于2010、2013年先后进行了两次全国更大范围内社区抽样2型糖尿病患病率横断面调查[12,13]。这些工作结合糖尿病患者心血管疾病风险因素研究[14]、糖化血红蛋白(HbA1c)监测项目[15]等多项临床采样横断面研究,进一步深化和细化中国2型糖尿病及其高危人群流行地图的精度[16],为卫生行政决策提供患病率、诊断率、筛查效率、治疗率、达标率[17,18]等关键信息;从中国证据上指出应对早发2型糖尿病需更多关注和重视[19]。公共卫生团队还完成了糖尿病相关致死率的相关分析[20,21]。中华医学会糖尿病学分会还建立了单基因糖尿病登记平台。

 

  1型糖尿病方面,在1980年代世界卫生组织支持下开展的DIAMOND研究之后[22],中国的流行情况一直没有更新。2014年由时任糖尿病学分会主任委员翁建平教授牵头,在中华医学会领导、内分泌学分会和儿科学分会的支持下,完成全国13省、直辖市覆盖10%中国人口的1型糖尿病发病率数据,填补了信息空白;首次绘制了中国1型糖尿病从儿童到成人的全年龄段发病数据(1.01/10万人年)[23]。这是世界上第一次全年龄段1型糖尿病发病数据;与韩国、日本比较发病率相当;显著低于欧美高加索白人(瑞典、芬兰、美国、英国、德国等)。在此之前,国内1型糖尿病流行数据只有个别经济卫生发达地区的区域数据或基于医院收治人数测算的构成比;为1型糖尿病临床和行政决策提供了专业证据。结合国内1型糖尿病患者生存现状,1型糖尿病长病程(30年以上)的回顾性队列[24]及随访也在进行中。期间更有经典1型糖尿病、暴发性1型糖尿病[25]、迟发成人自身免疫性糖尿病、糖尿病合并酮症酸中毒的系列研究和报道。

 

  妊娠期糖尿病方面,中华医学会妇产科学分会和围产医学分会采用葡萄糖耐量试验在全国多地完成前瞻和回顾性发病率调查[26]。基于中国流行病学证据,确立了中国妊娠期糖尿病诊断标准和流程,并对修订后新增妊娠期糖尿病的母婴预后进行了随访研究[27]。

 

  糖尿病并发症方面,从2002年中华医学会糖尿病病学分会领导开展内分泌科住院患者第一次全国并发症调查开始[28];在现任糖尿病学分会主任委员贾伟平教授领导下,在全国范围内以社区抽样的方式进行糖尿病并发症现状调研。除此之外,以医院抽样的方式完成了血脂紊乱糖尿病酮症酸中毒[29]、胰岛自身抗体[30]、睡眠呼吸暂停综合征[31]等研究。在糖尿病的主要危险因素及并发症方面,肥胖[32]、心肌梗死合并高血糖(中国心脏调查)[33]、急性卒中(ACROSS-China[34,35]、中国全国卒中登记[36])、糖尿病肾病(全国住院患者登记数据库[37])、糖尿病视网膜病变[38]、周围血管疾病(DIA-LEAD)[39]等从不同角度回答了流行现状的问题。

 

二、明察秋毫析诊断

 

  目前几乎所有糖尿病的诊断切点证据都来自非亚裔非华人人群;糖尿病诊断切点是否具有跨种族跨人群的普适性还是类似肥胖/超重标准一样各有特点,是个极其严肃的学术问题。

 

  从基于口服葡萄糖耐量试验结果模拟的糖尿病诊断HbA1c切点[40]、以糖尿病视网膜病变横断面调查结果为诊断依据的HbA1c切点(平谷研究[41]),都在中国人群糖尿病诊断切点方面提供了中国证据。2010年全国流行病学调查中还考察了HbA1c诊断高血糖的效率及与空腹血糖、口服葡萄糖耐量试验对比的重合度[42]。此外,正常人群的动态血糖切点[43]、糖尿病患者动态血糖监测血糖在目标范围的时间百分比与视网膜病变的关系[44];腹围诊断切点[45,46,47]、糖尿病合并高血压适当目标值切点(正在进行中)、腰围身高比值[48]、颈围切点[49]等都在不同角度填补了中国证据。人工智能检测视网膜病变设备的应用大大推动基层医疗机构对糖尿病视网膜病变的筛查和早期诊断。

 

  时至今日,中国仍有多达60%的患者未得到诊断[9],如何在社会中及时发现这些已经跨过糖尿病诊断阈值的个体还是重大难题;同样的,针对糖尿病发病机制中的异质性而相关的精准诊断,目前也鲜见本土研究报道。近来国际上有学者认为可采用75 g口服葡萄糖耐量试验1 h结果进行糖尿病高危人群的早期发现和风险预测[50,51,52],以简化操作。不过有简化无创模型便于无口服葡萄糖耐量试验时进行餐后血糖的推算[53]。虽然有更多比例中国患者接受葡萄糖耐量试验,但是由于基本无纵向长期随访的原因,目前还拿不出证据用于学术交流。

 

  由于中国2型糖尿病患者多见餐后血糖升高的特点,采用计算曲线下面积的方法评估中国人群空腹-餐前-睡前背景血糖或进餐后血糖增加值与HbA1c水平升高之间的关系也多有报道[54]。伴随餐后血糖升高而升高的甘糖酯[55],值得注意其生理意义。

整体而言,虽然中国患者餐后血糖升高表现比较突出,但是空腹和餐后血糖增加值对HbA1c升高的贡献关系与西方及其他亚裔人群大体一致[56]。国内习惯采用即时血糖评估血糖控制情况,采用空腹和餐后血糖二元论分别评价血糖代谢状态,而基于动态血糖监测和HbA1c水平之间相关性的多中心研究,有助于指导临床[57]。对糖化白蛋白的临床价值也多有研究,对评估近期血糖控制可弥补即时血糖和HbA1c的不足[58]。

 

  1型糖尿病的ABC诊断定性模型(A:age,年龄;B:body weight,体重;C:C-peptide,C肽)及发病风险定量预测模型[59],都是基于国内胰岛自身抗体检测条件不足的替代措施,大大方便了临床工作的开展。胰岛自身抗体检测采用电化学放光法以取代放射免疫法也在尝试中[60]。

 

三、枕戈待旦,理论亟需转化为临床

 

  中国糖尿病临床实践中,患者规律门诊就医频次远高于西方发达国家。相应的,即时血糖检测重要性相对提高,而对血糖长期管理金标准HbA1c的认识相对不足。与此对应的HbA1c检测准确度不足带来的问题越来越大。最近10年以来,中国糖尿病HbA1c检测质量项目观察到精准度越来越高,但是参与HbA1c检测质量控制项目主要是三级医院,对基层医院来说仍有挑战性[61]。

 

  以2型糖尿病为例,目前国内开展的临床研究主要集中在二级预防阶段。由于涉及面广、研究周期长、有效社会资源支持不足,针对公众和糖尿病高危人群的一级预防及糖尿病致残致死终点的三级预防研究,还明显不足。从研究终点设计角度看,短期终点居多,探索管理模式和长期终点预后的研究太少。

 

  自潘孝仁教授团队于1997年正式发表大庆糖尿病前期人群生活方式干预研究[62]后,在美国疾病预防控制中心支持下,又对原大庆研究队列进行了追访和长期影响评估。长达6年的中等强度生活方式干预,在二十余年后观察到糖尿病发病率、心血管死亡率、全因死亡率降低的全面获益[63,64]。这说明生活方式干预仍应是糖尿病预防、早期干预和教育管理的核心。在改革开放后的社会环境下,理论如何结合中国国情落地,是进一步研究的方向。在公共卫生层面配合"国家慢性病管理示范区"建设[65],临床医疗层面配合分级诊疗体系建设的基础上,进一步落实和强化生活方式干预和临床规范化治疗,或许是比较可行的出路。"拿什么做(WHAT)"和"为什么做(WHY)"可以依靠"拿来主义";但是"如何做(HOW)"只能靠中国自己的实践和研究得到答案(表1)。

 

 

   随着《中国2型糖尿病防治指南》的多次修订,中国证据的贡献越来越大,多个指南引用中国证据作为诊疗流程图的有力补充,配合指南或填补空白,制订覆盖诸多专题的"标准与规范"以细化指导临床实践[66,67,68,69,70];多项指南在过去十年里进行多次修订,与时俱进地反映我国糖尿病临床诊疗的进展[71,72]。


    2019/2/18 17:55:30     访问数:464
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