妊娠期糖尿病对产妇远期健康的影响

  妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠期首次发生的糖代谢异常,不包括孕前糖尿病和孕期显性糖尿病。随着高热量饮食、少动生活方式的流行和妊娠年龄的增长,GDM发病率逐年上升。2017年国际糖尿病联盟(IDF)公布的地图数据显示,全球GDM发病率高达14.0%。GDM不仅会导致产妇多种围产期不良结局的增加,还会导致产妇远期发生2型糖尿病(T2DM)、心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)、恶性肿瘤、肾脏疾病、眼部疾病以及抑郁症的风险增加。然而,在临床实践工作中,这些远期风险常常被忽视。因此,本文综述GDM对产妇远期健康的影响,以期能为GDM患者的产后个体化随访提供有益参考。

 

一、妊娠期糖尿病导致产妇多种远期代谢性疾病的发生风险增高


1.GDM与T2DM:

 

  国内外多项研究表明,GDM患者是T2DM的高危人群。既往Meta分析[1]显示,GDM组产后发生T2DM的风险是孕期血糖正常组的7.43倍;其中规模最大的一项研究[2]来自加拿大,共纳入659 164例妊娠女性,发现GDM患者未来T2DM的发生率在产后9个月和9年分别为3.7%和18.9%,而非GDM患者T2DM的发生率在产后9年时仅为1.95%。目前国内规模最大的一项研究[3]发现,GDM患者产后平均随访2.29年(1年到5年)后,糖尿病前期和T2DM的总检出率分别达到32%(401例)和6.6%(83例)。2017年国内最新数据[4]同样显示,GDM患者产后2到6年T2DM累积发病率分别达到0.9%、2.7%、4.6%、7.0%、18.8%。

 

  产前及产后多种危险因素可使GDM患者远期发生T2DM的风险进一步增高。(1)产前危险因素:Meta分析[5]显示,糖尿病家族史、亚裔、高龄、孕前肥胖、孕20周前诊断GDM、孕期需要胰岛素治疗和孕期血糖水平较高是GDM患者产后1年发生糖耐量受损的高危因素,其中GDM患者孕期血糖水平与产后糖代谢异常存在最明显的相关性:GDM患者随访11年后发现孕中期空腹血糖(FPG)>5.83 mmol/L组发生糖尿病的风险是FPG≤5.83 mmol/L组的11倍[6]。(2)产后危险因素:我国学者[3]发现多数孕妇产后存在高热量饮食及久坐等不良生活方式,这易导致产妇产后腰围和体重增长,糖尿病前期及T2DM发生风险升高。较之高植物源性膳食模式,高动物源性膳食模式同样是GDM进展为T2DM的危险因素[7]。除不良生活方式外,未行或较短时间(0~2个月)的母乳喂养[8]和服用单孕激素制剂避孕药[9]同样会增加远期进展为T2DM的风险,但通过放置宫内节育环、结扎输卵管及口服小剂量雌孕激素复合制剂避孕未发现有此危害。

 

  因此,我们需要从产前、产后多方面评估GDM进展为T2DM的风险,并加强相关高危因素的知识教育及产后随访干预,减少T2DM的发生。

 

2.GDM与CVD:

 

  GDM不仅导致患者产后发生糖代谢异常的风险增高,还会导致高血压、肥胖、脂代谢紊乱、代谢综合征等的发生风险增加。这些代谢异常增加动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)风险,进一步导致心血管事件及死亡风险增加。

颈动脉中层厚度增加和动脉弹性降低是AS最早期的病理改变。中青年人冠状动脉危险因素研究[10]经过20年随访发现,GDM患者颈动脉内膜中层厚度较非GDM患者厚0.023 mm(P=0.039),且该差异独立于代谢综合征和产后糖尿病。此外,GDM患者产后肱动脉血流介导的血管舒张功能同样较非GDM患者减弱(P<0.001)[11],提示GDM女性产后更易发生血管损伤,这是AS早期形成和发展的重要病理生理学基础。

 

  AS引起的血流动力学改变和动脉弹性减低,可引发斑块破裂,血栓形成,进而导致心血管事件和死亡风险增加。大规模人群调查[12]显示,校正年龄和妊娠期高血压疾病后,GDM患者产后7年发生高血压、心肌梗死、心绞痛的风险分别达到非GDM患者的2.72、1.92和1.68倍。此后,Fadl等[13]对2 639例心血管疾病患者及对照组1 320 310人进行配对队列分析,发现GDM病史是导致心血管事件和死亡风险增加的独立危险因素。

 

  GDM患者体重控制不佳会导致女性长期CVD事件和死亡风险明显升高。有研究[13]对GDM患者平均随访9.1年后发现,超重和肥胖[体质指数(BMI)≥25 kg/m2]的患者发生CVD的风险是正常体重患者的2.23倍,且随着BMI的增加,CVD的发生风险进一步增加。因此,GDM患者,特别是超重、肥胖的患者,应注意定期进行血压监测和CVD疾病的相关检测,以期更早发现心脏损害,防止恶性心血管事件发生。

 

3.GDM与NAFLD:

 

  事实上,多数GDM患者产后仍有持续的胰岛素抵抗(insulin resistance,IR),IR可上调肝脏脂肪合成机制,导致肝内脂肪积聚,脂肪积聚可进一步加重IR,降低胰岛素敏感性,最终导致NAFLD的发生[14]。英国一项研究[15]对产后1~10年间血糖正常且BMI无统计学差异的女性行人体学测量、肝功能代谢及肝脏超声检查发现,GDM患者低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平更高,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平更低,且GDM患者产后发生NAFLD的风险达到非GDM患者的两倍以上(P=0.001)。近期一项6年随访研究[16]同样发现,排除产后发生糖尿病的病例后,仍有24%GDM患者发生了NAFLD,较之未发生NAFLD的患者,其BMI、腰围、内脏脂肪含量、HDL-C、谷丙转氨酶、谷草转氨酶水平更高,IR和胰高血糖素延迟抑制更严重,进一步回归分析发现IR和腰围是NAFLD发生的独立危险因素。因此,患者产后若存在持续的IR和腹型肥胖,需注意防范NAFLD的发生。

 

二、妊娠期糖尿病导致产妇多种远期非代谢性疾病的发生风险增高

 

1.GDM与恶性肿瘤:

 

  近年来,大量研究发现多种恶性肿瘤与GDM关系密切。Meta分析[17]显示,平均随访5年后,GDM患者发生多种恶性肿瘤风险增高,其中罹患胰腺癌的风险最大(RR 8.68),血液系统恶性肿瘤次之(RR 4.53),胃癌、肠癌、甲状腺癌未发现与GDM有关,乳腺癌与GDM的关系不明确,可能与随访年限差异较大有关。此后,一项关于GDM与妇科恶性肿瘤关系的26年随访研究[18]发现,GDM患者产后发生妇科恶性肿瘤的风险普遍增高,其中卵巢癌(or 2.0,95%CI:1.03~4.04)、子宫内膜癌(or 2.1,95%CI:1.10~4.05)和乳腺癌(or 2.0,95%CI:1.60~2.51)与GDM的关系较为密切,但未发现宫颈癌与GDM相关,进一步回归分析显示,多次GDM妊娠史是妇科恶性肿瘤发生的独立危险因素(P<0.001)。Park等[19]得出了类似结论:GDM病史是产后发生非雌激素依赖性-浸润性乳腺癌的独立危险因素,特别是多次GDM妊娠史的女性,乳腺原位癌和浸润性癌的发生风险进一步升高。

 

  多次GDM妊娠史的女性产后更易发生妇科恶性肿瘤,需更加注意乳腺癌及其他妇科肿瘤的筛查,定期的乳房触诊和其他相关肿瘤的定期体检都是值得推荐的,这有助于高危GDM产妇更早发现肿瘤病变,改善预后。

 

2.GDM与肾脏疾病:

 

  越来越多的证据表明GDM会导致肾脏疾病的发生风险增高。一项选取肾脏早期评估项目中37 716例女性的横断面研究[20]发现,糖尿病患者发生慢性肾脏病(1~2期)的风险较血糖正常者升高(or 1.68,95%CI:1.55~1.82);仅有GDM病史而无糖尿病的患者发生慢性肾脏病(1~2期)的风险较血糖正常者同样升高(or 1.54,95%CI:1.16~2.05),且风险程度相近。2017年一项研究[21]入组1988至2013年生产的104 751例女性,平均随访11.2年,发现GDM患者产后发生肾脏疾病的风险升高(or 2.34,P<0.001),其中高血压性肾病(不伴肾衰竭)的发生风险最高,达到非GDM组的2.86倍;在排除混杂因素后,GDM病史是远期肾脏病变的独立危险因素(P<0.001),且GDM病史次数与远期肾脏疾病的发病风险呈正相关。因此,GDM患者产后随访需要关注肾脏健康,特别是多次GDM妊娠史的患者更应注意定期筛查肾脏功能。

 

3.GDM与眼部病变:

 

  GDM和远期眼部病变关系的研究起步较晚。2017年Soroka大学医学研究中心发起的一项基于人群的调查研究[22],入选1988年到2013年生产的104 751例患者,其中9 846例(9.4%)为GDM,平均随访12年,发现GDM患者产后眼部疾病总发病风险是非GDM患者的3倍以上,其中青光眼、糖尿病视网膜病变和视网膜脱落的发病率分别是非GDM患者的5.03、4.19和2.98倍(均P<0.001);校正年龄、种族、BMI、子痫前期等因素后,GDM病史是产妇远期发生眼部病变的独立危险因素;若GDM患者孕期发生子痫前期,未来眼部病变的发生风险将进一步升高(P<0.001)。因此,对GDM患者来说,定期眼底筛查是必要的,它以相对低的成本确保了眼部健康,能够更早发现眼部病变,使眼科医生更早确定适合的治疗方案,减轻视力损伤。

 

4.抑郁症:

 

  GDM与产后抑郁的关系尚未明确。Nicklas等[23]研究发现高达34%的GDM患者受到产后抑郁困扰。一项纳入18 109例妊娠女性的4年随访研究[24]显示,校正年龄、子痫前期及早产因素后,GDM患者发生产后抑郁的风险轻度上升(or 1.46,P=0.001),但是校正了更多混杂因素后,这一差异不再存在(or 1.29,P=0.064),这可能是因为GDM患者超重及肥胖者更多,剖宫产比例更大,导致其围产期各种并发症和产后慢性病的发生风险增高,从而导致产后抑郁的风险增大[23,25]。

 

  综上所述,GDM患者远期多种代谢和非代谢疾病的发生风险均有增高。GDM患者产后糖尿病的筛查已较为成熟,2018年美国糖尿病学会指南[26]建议:GDM患者应于产后4~12周行口服葡萄糖耐量试验,且每1至3年应至少筛查1次是否发生糖尿病前期或糖尿病,筛查频率依据患者的糖尿病家族史、产前BMI和孕期使用胰岛素及降糖药物的情况而定。然而目前在其他远期疾病方面的研究仍较少,且无权威性指南明确GDM患者,特别是有较多高危因素的患者产后应该如何预防、筛查这些病变的发生。因此,本文综述GDM对产妇远期健康的影响,希望提高医务工作者对GDM患者远期疾病的认识,为GDM患者的产后随访提供有益参考,实现疾病的早发现、早诊断、早治疗。


    2019/2/18 14:31:26     访问数:363
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