妊娠中期羊水过少的病因学研究进展

  妊娠中期羊水过少可由多种因素引起,往往导致不良结局。妊娠中期羊水过少的常见病因是泌尿系统畸形,以及母体、胎盘、脐带及药物等因素。羊水过少也可导致多种胎儿发育问题,如胎肺发育不良等。随着超声诊断技术的发展,妊娠中期羊水过少的诊断不再是难题,超声检查也能从一定程度上现胎儿畸形等病因。近年来,随着染色体芯片技术(chromosomal microarray analysis,CMA)及二代测序技术的发展及临床应用,妊娠中期羊水过少的病因学研究取得了一定进展,发现了一些与中期羊水过少相关的遗传病。本文对妊娠中期羊水过少的病因学研究进展进行综述。

 

一、羊水过少的定义

 

  羊水是维持胎儿生长活动所必需的环境。妊娠早期羊水主要来源于母体血清,经胎膜进入羊膜腔;妊娠中期以后的羊水主要由胎儿尿液生成,为胎儿提供适当的环境。妊娠期羊水过少的诊断主要依赖超声。目前推荐,在妊娠中期,最大羊水暗区垂直深度≤3 cm称为羊水过少;而在妊娠晚期,则以羊水指数<5 cm作为羊水过少的诊断标准[1]。

 

二、妊娠中期羊水过少的原因

 

  母体、胎儿、羊水之间通过胎盘保持液体平衡。三者中的任何一个环节出现异常,都会引起羊水量异常。

 

  1.胎儿畸形:胎儿畸形是除胎膜早破外导致妊娠中期羊水过少的常见原因,其中以肾和泌尿道畸形最为多见[2-4]。胚胎发育第3周末,由肾节产生原肾小管;第4周中肾小管在前端的生肾索内发生;第5周输尿管丫形成,其后发育成为输尿管、肾盂、肾盏。肾脏发育迁移过程的紊乱,都有可能导致泌尿系的畸形,包括肾缺如、肾脏发育不全、输尿管或尿道狭窄、膀胱出口梗阻、婴儿型多囊肾[5]及Meckel综合征等。以上畸形均可能导致尿液产生过少或排出受阻,最终出现羊水过少。Hall[6]观察到2 500例存在关节挛缩的患儿中,有30例合并羊水过少。这些患儿均为男性,无明确泌尿系统畸形,并有Potter面容及皮肤褶皱等表现。至于羊水过少是否由胎儿关节挛缩引起,其因果关系并不明确。因此,孕期超声检查发现羊水过少时,一定要注意胎儿是否存在以上畸形。

 

  2.胎儿生长受限:羊水过少与胎儿生长受限关系密切。Takahashi等[7]观察发现,502例存在生长受限的胎儿中,18例妊娠中期合并羊水过少,超声检查未合并明确畸形,考虑可能和胎儿常常处于缺氧状态有关。此时,为保证重要器官的血流灌注,胎儿肾脏血流减少,导致羊水过少。

 

  3.胎盘及脐带因素:胎盘因素引起的羊水过少一般发生于妊娠中晚期。胎盘或脐带微血栓形成可导致胎盘灌注不良,包括脐带血栓、绒毛间血栓、绒毛间纤维蛋白样物质沉积等。Saleemuddin等[8]研究发现,合并胎盘血栓性血管病变时,羊水过少的发生率是不合并者的6倍。国内研究报道,胎盘滋养细胞层、绒毛间纤维蛋白样物质沉积表达增加,可能参与羊水过少的发生[9]。慢性胎盘早剥也可能是一种原因。如妊娠期长期阴道出血,并伴有羊水过少,应考虑是否存在慢性胎盘早剥-羊水过少综合征(chronic abruption-oligohydramnios sequence,CAOS)[10-11]。

 

  4.母体因素:严重妊娠期高血压疾病等可使胎盘功能不良,引起羊水过少[12]。母体低血容量也是发生羊水过少的原因之一。Goodlin等[13]以Evan蓝及放射性碘标记人血浆白蛋白测量母体血容量,另外用B超监测羊水量,结果发现,母体血容量与羊水量之间有较好的相关性,即羊水过少时,母体血容量常偏低,反之亦然。Adonakis等[14]与Hanson等[15]均报道了妊娠期尿崩症并发羊水过少的病例,考虑发生羊水过少的原因可能与尿崩症患者血容量减少有关。

 

  5.药物因素:妊娠期药物暴露导致的羊水过少越来越受到关注。吲哚美辛为前列腺素合成酶抑制剂,其导致的羊水过少已引起重视。其他药物,如异丁苯丙酸、尼氟灭酸、尼美舒利以及血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI),如卡托普利和依那普利,也有导致羊水过少的报道[16-17]。此外,近年有血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker,ARB)氯沙坦用于治疗妊娠20~31周的高血压时,发生羊水过少、胎肺发育不全和胎儿颅骨发育不全的报道,其临床表现与暴露于ACEI者相似。分析其主要机制,可能是与这些药物导致胎儿肾脏受损有关。因此,选择药物治疗妊娠期高血压疾病时要考虑到药物对胎儿的影响。但近年来,国外有学者认为,目前没有明确证据证明妊娠期服用ACEI及ARB等药物会增加胎儿畸形的发生率[18-20]。有学者认为,目前已有的证据是相互矛盾的,临床观察到的胎儿畸形可能是由于混杂因素,如未确诊的糖尿病或孕妇肥胖、其他抗高血压药物或高血压本身导致的[21]。因此,妊娠期应停止服用ACEI或ARB类药物。在这一问题得到研究明确前,仍不建议将这些药物用于孕妇或备孕女性。

 

  6.肾小管发育不全(renal tubular dysgenesis,RTD):除以上各种因素外,还有一部分合并羊水过少的胎儿在产前超声筛查中并未发现结构异常,染色体核型分析也未见异常。但此时应警惕常染色体隐性遗传病—RTD[22]。

 

  1983年Allanson等[23]报道了同一例孕妇2次因妊娠中期羊水过少而发生胎死宫内。该病例2个胎儿各器官大体结构均未发现异常,而肾脏的组织病理学特点为肾小管缺如、塌陷。此后,这种改变被命名为RTD。RTD患胎或患儿多于围产期死亡,重度羊水过少是该病的征兆,是由胎儿尿量减少所致。持续性羊水过少导致胎儿躯体压缩和活动受限,导致Potter序列综合征,表现为典型的面部异常、多余皮肤、肢体定位缺陷与支气管肺发育不良。对RTD患者进行超声检查,可见患者的肾脏正常,或略有放大,有或无肾脏实质回声异常,或皮髓质分离。产后初期超声与孕期检查结果相似,且多未见胎儿生长受限[24]。部分早产新生儿无尿,伴顽固性低血压,多在生后不久死于严重肾功能衰竭、低血压及支气管肺发育不良;另外部分RTD新生儿还有颅骨骨化缺陷的表现,如大囟门和宽颅缝等[25]。

 

  2005年,Gribouval等[25]研究了来自9个家庭的16例RTD的患者(包括胎儿期和新生儿期死亡者)。这些患者均在妊娠16~31周由超声发现羊水过少(其中2例是在妊娠28周以后发现羊水过少)。提取这些患儿及其父母的DNA进行基因检测,结果发现,11例患者在涉及肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)的相关基因(1q32的REN基因、1q42的AGT基因、17q23的ACE基因和3q24的AGTR1基因)存在纯合或者复合杂合突变,而他们的父母是以上基因突变的携带者[25]。基于此,Gribouval等[25]指出,RTD是1种常染色体隐性遗传病,并推测胎儿无尿和肾脏损伤是由于RAS系统失活,导致肾脏长期处于低灌注状态,引起组织学改变。此外,RTD患儿的母亲孕期多有服用ACEI类药物的经历,这说明RTD与RAS系统可能存在着密切的联系。2012年,Gribouval等[26]再次报道了54例RTD患者的基因检测结果。他们来自48个无血缘关系的家庭。结果显示,这些患者均有明确的基因位点改变,其中64.4%的家庭ACE基因存在突变位点,20%的家庭存在REN基因突变,AGT和AGTR1基因突变占15.6%。近年来,有RTD胎儿或新生儿的基因检测结果的报道,并报道了一些突变位点,如ACE基因 c.798C>G和c.1486C>T 突变[22,27];2015年Richer等[28]报道了ACE基因c.820_821delAG 和c.3521delG等。但目前未检索到国内关于RTD的报道。

 

  RTD是一种严重的肾脏结构紊乱,常常导致胎死宫内或早期新生儿死亡。单纯羊水过少可能是RTD在胎儿时期的唯一表现。行胎儿基因检测和引产后胎儿尸检,特别是肾脏组织病理学检查,有助于明确诊断。尤其是对于多次妊娠合并羊水过少的家庭,这些检查意义重大。

 

三、问题和展望

 

  妊娠中期羊水过少常常导致胎儿肺发育不良或肾功能衰竭而造成不良预后。但羊水过少的病理机制还不完全清楚。探究其羊水过少的病因学机制有助于明确诊断,对预防出生缺陷,以及推断再次不良妊娠结局的概率有重要意义。初步排除胎盘、脐带、母体因素及孕期用药等因素后,妊娠中期羊水过少往往提示胎儿存在严重的畸形(如RTD),这可能是某些单基因病或复杂遗传性综合征的表现。随着胎儿孕周的增加,各种疾病表型逐渐显现出来。影像学检查仍在胎儿畸形的筛查中占主导地位[29],然而很多畸形筛查后诊断是一大难题。随着分子生物学的发展,新一代测序技术在很多临床表型不典型的疾病的功能变异和病因学研究中承担着越来越重要的角色。这些技术将有助于进一步阐明疾病背后的遗传学变化[30],明确羊水过少的原因,支持临床决策,避免出生缺陷,也为指导再次妊娠提供更有力的分子诊断依据。

  近年来,随着全外显子组测序技术(whole-exome sequencing,WES)的应用及发展,多种技术成为发现新的致病变异的最有效的工具。从技术角度看,WES为编码变异提供了一个全基因组的范围筛查平台。Blue等[31]在家族性先天性心脏病的研究中发现,使用WES能更容易地解决这一问题。WES是基于全基因组外显子的序列分析,更有助于发现疾病的新的致病变异,提高了一些遗传性疾病的诊断率。Yang等[32]对3 386例患者行WES,其中830例可明确诊断。但是,WES也有其局限性。例如,WES并不能检测所有的潜在因果关系的基因突变型,并可能出现严重遗漏,如病理性重复扩增和大多数拷贝数变异。

 

四、总结

 

  通过现有手段明确妊娠中期羊水过少的病因仍有一定难度。除胎儿畸形、胎儿生长受限、胎盘及脐带因素、母体因素和药物因素以外,对妊娠中期羊水过少的患者,应警惕其胎儿的常染色体隐性遗传病RTD。由于妊娠中期羊水过少的病因错综复杂,应结合临床、病理、遗传学等多方面证据,继续积累相关病例资料,为进一步开展病因学研究奠定基础。


    2019/2/17 12:04:46     访问数:300
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