双剑合璧:针灸与PD-1抑制剂应用思考

  2018年10月1日,诺贝尔生理学或医学奖给了美国科学家詹姆斯·艾利森 (James P. Allison) 和日本科学家本庶佑(Tasuku Honjo)。奖励他们发现了CTLA-4和PD-1,抑制CTLA-4和PD-1可以活化T细胞攻击肿瘤。他们为肿瘤靶向免疫治疗打开了新的大门。

 


  我蹭PD-1热度是想给PD-1介绍个朋友——美国人特喜欢的中国传统针灸术。如果让针灸联姻PD-1抗体治疗肿瘤,这可是双剑合璧的事。


1.PD-1抑制剂是什么,为何被称为治疗肿瘤神奇之药?


  我们的身体内每天都在产生肿瘤细胞,好在我们的免疫系统都及时处理了它们。


  部分肿瘤(不是所有肿瘤)细胞为了逃避人体免疫的追杀,在自身表面产生了一种被称为“PD-L1”的蛋白,这个蛋白与T免疫细胞表面的PD-1蛋白相结合,就会让人体免疫产生“这是自己人”的错觉,从而放过肿瘤细胞,任其疯狂繁殖,而且还让T淋巴细胞迅速衰老死亡。


  PD-1抑制剂是PD-1的配体,它与PD-1结合,阻止了PD-1与PD-L1结合,让免疫细胞保持高昂的斗志攻击肿瘤。


  美国前总统吉米·卡特的脑转移黑色素瘤细胞经PD-1抗体(keytruda)治疗消失了。PD-1抑制剂在上市短短的三年间,已被标准十分严苛的美国FDA批准用于近十种肿瘤的治疗,正式批准用于:恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel细胞癌以及所有微卫星高度不稳定(MSI-H)的实体瘤。


  此外,PD-1抑制剂在结直肠癌、食管癌、三阴性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等其他多种实体瘤中,显示出了初步的、鼓舞人心的疗效。


  PD-1抑制剂的疗效到底如何呢?


  在临床数据中,通过PD-1抑制剂的治疗,晚期恶性黑色素瘤的患者,5年的生存率由15%提升至35%。晚期非小细胞肺癌的患者,5年生存率更由5%提升到了15%,这是之前无法想象的。


  PD-1抑制剂抑瘤率怎样?


  在绝大多数、未经挑选的实体瘤中,单独使用PD-1抑制剂的有效率其实并不高:10%-30%左右。唯一的例外,是经典型霍奇金淋巴瘤,有效率突破60%以上。


  PD-1抑制剂有效率偏低,为何学术界和癌友圈还如此疯狂和痴迷呢?


  主要原因在于PD-1抑制剂疗效的持久性。由于免疫系统具有记忆功能,因此一旦PD-1抑制剂起效,其中部分病友就能实现临床治愈,也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。O药在国内应用已经迈出了坚实的一步。


  最重要的问题是,用了PD-1抑制剂为何肿瘤还会复发与进展,难道PD-1抑制剂不能像天花疫苗持久免疫吗?是因为不是所有肿瘤都释放CTLA4、PD-L1的缘故?还是因为这个药物不能持久免疫,患者自身免疫功能重新出了新问题? 抑或它的抑瘤率不高,肿瘤负荷过大?……


2.PD-1抑制剂应用亟待解决的问题

 

  真正实现治愈肿瘤的目标,当务之急是提高PD-1抑制剂的抑瘤率。而所有研究者也都在朝着这个目标不断奋进。


  比如,有人提出在应用PD-1抑制剂的同时应用贝伐珠单抗,让贝伐珠单抗血管正常化,增加肿瘤组织内PD-1抑制剂药物浓度,进入肿瘤攻击肿瘤。事实上,PD-1抑制剂在血液中发挥抗肿瘤作用也不可忽视。我们认为,让PD-1抑制剂进入肿瘤是提高有效率的一个策略!


  PD-1抑制剂作用是恢复了免疫细胞活性,然而并不是所有肿瘤都释放PD-L1,也不是所有免疫细胞都产生PD-1。在这种情况下PD-1抑制剂就发挥不了什么作用。治疗肿瘤的关键还是要靠自身免疫功能来抑制肿瘤。因此,提高患者强大免疫功能活性(对肿瘤更具攻击力、杀伤力)显得格外重要。


  有报道称,自身免疫功能强大时,PD-L1停留在内质网上不会释放到血液里,可见提高自身免疫功能也就是每个免疫细胞活性很重要。事实上分期较早的肿瘤应用PD-1抑制剂效果较好,是因为分期早的患者免疫功能好。


  理论上免疫制剂对所有肿瘤都有效,可临床上为什么会存在一些PD-1抑制剂优势肿瘤病种,如淋巴瘤、肺鳞癌、头颈部肿瘤呢?

 

  这是因为这些肿瘤产生了更多的抗原,抗原会促进免疫细胞增殖增加免疫细胞数攻击肿瘤。


  仔细看PD-1抑制剂副反应如免疫性肺炎、免疫性胃肠炎就很清楚了,因为这些部位经常有慢性炎症,炎症作为抗原,会引导免疫细胞攻击。可以预见人为创造或产生抗原会提高肿瘤抑瘤率。


  总的来说,强大的自身免疫细胞活性、肿瘤及血液更多抗原、PD-1抑制剂更多进入肿瘤是提高免疫疗法抑瘤率三大因素,这三个因素中患者自身免疫功能尤为重要。所以重建肿瘤患者免疫功能是肿瘤免疫界研究重中之重。


3.针灸与PD-1抑制剂联姻,将双剑合璧


  PD-1抑制剂单打独斗战肿瘤,目前还存在许多困境。针对它的问题,我不妨给它介绍一位朋友做军师兼助手,可以很好地帮它解决这些困难。


  这个朋友就是欧美人喜欢而国人不太认同的针灸。记住就是我们的国粹——针与灸。


  先说针刺,我们最先提出并证实,针刺可以让肿瘤血管正常化,增加肿瘤内药物浓度,针刺同样可以增加肿瘤内PD-1抑制剂的浓度,提高其抑瘤率。


  再说灸,灸法在战国时期就很盛行,孟子曾说“七年之病求三年之艾”,顽固性的久病大病可用艾条治疗。


  我是国内外最早把艾灸引入肿瘤及其并发症治疗的,疗效非凡,艾灸治疗肿瘤疗效也被广大肿瘤患者传颂。


  传颂最广的、应用最多的,是艾灸升白,别小看艾灸升白,艾灸能迅速改善骨髓抑制,升高白细胞。白细胞是免疫细胞,而我们常常提到攻击肿瘤的白细胞中的淋巴细胞也来自骨髓。T细胞虽然产生于胸腺,但根基在骨髓。艾灸能改善骨髓造血机能,自然能产生免疫功能强大的细胞释放到血液,传送到肿瘤周围。


  这也是我们科肿瘤患者化疗反应小,化疗后身体仍很强壮的原因,也是我们患者能长期生存的重要原因之一。要让肿瘤患者T细胞增多,在升白穴位基础上重灸一些特殊穴位,T细胞就会明显增多。每日或隔日艾灸,T细胞会持续增多而且活性高,可以让PD-L1不释放到血液里,而且攻击肿瘤。艾灸增强免疫细胞活性及数量意义非同小可。在这点PD-1抑制剂不具备。


  当然,针与灸、刮痧、拔罐等多管齐下,可以产生许多对身体无伤害抗原,以激发、激活免疫细胞,让免疫细胞数目增加,这也正是PD-1抑制剂所不能做到的。


  针刺增加肿瘤内PD-1抑制剂药物浓度,艾灸增加免疫细胞活性使其对肿瘤更具杀伤力,针与灸增加了免疫细胞数,针灸与PD-1抑制剂完美结合,可谓双剑合璧。此无疑给需要PD-1治疗的患者带来更好疗效、更大希望。


    2019/2/16 16:41:26     访问数:308
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏