不可忽视的抗栓治疗盲区——ACS合并基线血小板减少

引言
  血小板减少症(Thrombocytopenia,TP)是经导管冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention,PCI)围手术期常见的临床问题,主要与血小板生成不足和/或血小板过度破坏有关。理论上,对伴有严重的TP的急性冠状动脉综合征(Acute Coronary Syndrome,ACS)患者实施PCI手术是可行的。但是,ACS合并TP患者出血和缺血事件风险本身较高,此外目前尚未发表相关指南或专家共识指导这类患者的临床诊疗,因此该类型患者的抗栓治疗具有挑战性。深入理解TP对PCI术后临床事件的影响,制定合理的抗栓策略,显得尤为重要。


1.1ACS合并血小板减少症流行病学


  不同研究中对TP的定义有所差异,大多数研究将TP定义为基线血小板计数<150×109/L,详细分类见表1。根据发生原因不同,将TP分为假性血小板减少、基线血小板减少和获得性血小板减少。其中,基线血小板减少形成原因包括:原发免疫性血小板减少症(Primary Immunologic Thrombocytopenic Purpura,ITP)、血栓性血小板减少性紫癜(Thrombotic Thrombocytopenic Purpura,TTP)等。

 
  2008~2016年有关ACS及PCI围手术期研究报道的基线血小板减少发生率为4.2%~11.4%。2016年《急性冠状动脉综合征抗栓治疗合并出血防治多学科专家共识》中明确指出:据统计,接受PCI的冠心病患者中约有6%合并血小板减少,其出血事件发生率也明显增高。2018年,发表在Am J Cardiol杂志上的一项最新研究显示,PCI患者基线血小板减少比例高达13.4%。


  尽管TP在ACS患者中占较大比例,但是在评估ACS患者抗血小板治疗的临床研究中(如TRITON-TIMI 38、PLATO和CHAMPION研究等),TP患者常被排除在外,在CURE研究中也仅有0.8%。近年来研究显示,基线血小板减少在增加临床不良结局方面起到不可忽视的作用。


1.2基线血小板减少对ACS患者临床结局的影响


  1.2.1增加PCI术后出血风险


  2018年,一项研究纳入日本3项研究数据(CREDO-Kyoto PCI/CABG,RESET和NEXT),对19,353例PCI患者的基线血小板计数进行分析,旨在评估基线血小板减少对PCI术后结局的影响。

 


  随访3年发现,中/重度和轻度的TP与原发性缺血发生风险相关性不大(HR=1.07,95%CI:0.72~1.60,P=0.74;HR=0.93,95%CI:0.79~1.09,P=0.37),但是与主要出血事件率(HR=2.35,95%CI:1.80~3.08,P<0.001;HR=1.20,95%CI:1.03~1.40,P=0.02)及死亡率(HR=2.34,95%CI:1.87~2.93,P<0.001;HR=1.26,95%CI:1.11~1.43,P<0.001)显著相关(图1)。换言之,基线血小板减少患者PCI术后发生出血事件和全因死亡风险较高,而缺血性事件风险影响不大。


  1.2.2增加PCI术后DAPT停药风险


  Shinya Ito等研究者纳入CREDO-Kyoto PCI/CABG,RESET和NEXT这3项研究分析发现,在轻度TP和无TP患者之间,1年双联抗血小板治疗(DAPT)停药率没有显著差异(38.0% vs. 39.2%,P=0.70)。然而,与无TP患者相比,中/重度TP患者1年停药率显著增高(46.1% vs. 39.2%,P<0.001),而在出血事件前停用DAPT不存在差异。

 
  1.2.3增加PCI术后全因死亡风险


  2016年,发表于Canadian Journal of Cardiology的一项研究汇总分析了来自ACUITY和HO RIZONS-AMI两项大规模临床试验中10,603例ST段抬高的心肌梗死(STEMI)及非ST段抬高型急性心肌梗死(NSTEMI)患者,研究基线血小板缺少对PCI术后的影响。

 

  研究结果发现,基线血小板减少是1年死亡率(HR=1.74,95%CI:1.12~2.69;P=0.01)、缺血性靶病变血运重建(HR=1.37,95%CI:1.04~1.81,P=0.03)以及主要不良心血管事件(HR=1.39,95%CI:1.09~1.79,P<0.01)的独立预测因子。


  1.2.4其他风险


  除了增加PCI患者术后出血风险、DAPT停药率以及全因死亡危险外,基线血小板减少还增加PCI患者院内死亡率,以及术后短期(30天)和长期(2年)不良事件风险等。


1.3ACS合并基线血小板减少患者抗栓策略


  TP直接增加出血风险,而出血是ACS患者发生缺血、死亡等不良事件风险增加的预测因子。尽管临床医师普遍意识到血小板减少的危害,但以往能够采取的手段较为有限。近年来,随着对冠心病患者介入治疗的认识不断加深,临床医师可以采取更积极的措施,尽可能降低ACS合并基线血小板减少患者的出血风险。比如优选桡动脉路径,选择合适的抗凝药物和疗程等。


  肝素是PCI中应用广泛的抗凝剂,包括普通肝素和低分子肝素。由于肝素药代动力学和药效学作用的局限性,肝素诱导的血小板活化以及诱发TP的风险限制其在临床的应用。

 

  与肝素类药物不同的是,比伐芦定是一种人工合成的直接、特异、可逆的直接凝血酶抑制剂,在抗凝方面具有独特优势。如表2所示,与传统肝素相比,比伐芦定具有半衰期短,药代动力学稳定,不易诱发TP等优点。大规模随机临床试验证实,在PCI围手术期应用比伐芦定在维持抗缺血疗效的同时,能够明显降低出血风险。此外,《中国经皮冠状动脉介入治疗指南2016》推荐,NSTE-ACS和STEMI患者PCI术中使用比伐芦定(Ⅰ,A)。比伐芦定相关的大样本临床研究如ACUITY、BRIGHT等表明,PCI围术期单用比伐芦定与肝素或肝素合并糖蛋白Ⅱb/ma受体抑制剂相比,均可显著降低血小板减少症风险。


  HORIZONS-AMI和EUROMAX 研究的汇总分析结果显示,比伐芦定与 UFH±GPI 相比,30 d血小板减少发生率显著降低。BRIGHT 研究发现,比伐芦定组 30 d 血小板减少症发生率为 0.1%,肝素组为 0.7%,肝素+GPI组为1.1%。上述研究均提示HIT患者PCI围术期应用比伐芦定抗凝安全有效。因此, 《经皮冠状动脉介入治疗围术期非口服抗凝药物临床应用专家共识》推荐可疑或确诊HIT时应该立即停用UFH或LMWH,并采用比伐芦定替代。


  综上,比伐芦定是ACS合并基线血小板减少患者抗凝的优先选择。


1.4小结


  越来越多的证据表明,TP在PCI围手术期并不少见。同时,多项临床研究也证实TP增加ACS患者术后不良事件的发生。迄今为止,临床上未出台相关指南来规范治疗,这就要求临床医师能够深入了解不同抗凝药物的适应证,选择合理的治疗策略。为改善ACS患者临床预后,临床医师不仅要识别围术期血小板减少的原因、严重程度,密切有效地监测和管理,最终为选择更为安全的治疗方案。


    2019/1/10 14:10:42     访问数:535
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