经桡动脉PCI时代比伐芦定仍可获益

作者:李毅[1] 
单位:北部战区总医院[1]

  PCI围术期应用比伐芦定vs.肝素孰优孰劣,是一个具有很大争议的话题。早年ACUITY、HORIZONS-AMI、EUROMAX等大样本随机对照临床研究表明,相对于肝素(合用或不合用GP IIb/IIIa抑制剂),比伐芦定可显著降低PCI围术期主要出血和死亡的风险。但必须承认,由于上述研究距今已有5-15年,其结论是否适用于当前日新月异的临床实践仍有待商榷。


  桡动脉入路的普遍应用是当前PCI实践有别于HORIZONS-AMI时代的一个显著特征,尤其在我国,大部分单位经桡动脉PCI比例已占全部PCI病例的80%~90%以上,远高于欧美国家。与股动脉入路相比,桡动脉入路可显著降低围术期出血及主要净不良临床事件发生率,尤其是穿刺部位出血风险。考虑到比伐芦定的临床获益主要来自出血风险的降低,因此,经桡动脉PCI时代比伐芦定是否仍可获益是一个非常值得探讨的临床问题。


  BRIGHT研究是国内首个对比比伐芦定与肝素用于急性心肌梗死急诊PCI围术期的大样本随机对照研究,在该研究中,经桡动脉入路PCI约占79%,替洛非班的应用比例约5%,相较于HORIZONS-AMI研究(经桡动脉介入6%,合用GP IIb/IIIa抑制剂94.5%),出血风险相对较低。但即使在这样一个低出血风险人群,比伐芦定与肝素单药相比,在减少全部出血(4.1% vs. 7.5%, P<0.001)和BARC 2-5级出血(1.2% vs. 3.6%, P<0.001)方面的优势仍非常显著。亚组分析表明,比伐芦定治疗可减少全体患者的净不良临床事件风险41%,而在经股动脉介入和经桡动脉介入的患者中,风险降低分别为46%和37%,交互作用P=0.25,提示两组的获益与总体人群一致,且差异无统计学显著意义。


  类似的证据还有很多。EUROMAX预设亚组分析表明,与单用肝素相比,比伐芦定可使桡动脉入路PCI患者的大出血风险降低55%(P=0.04)。来自美国的CathPCI注册研究分析了50余万例真实世界PCI病例数据,结果表明,比伐芦定与桡动脉入路的组合在降低穿刺部位和非穿刺部位出血方面明显优于其他两种组合(即股动脉入路封堵+比伐芦定和桡动脉入路+肝素,详见图1),尤其对于NCDR出血评分高危的患者,获益更加明显,并且在未合用GP IIb/IIIa抑制剂的人群中,比伐芦定相对于肝素的获益虽然变小,但仍然存在。近期发表的一项Meta分析纳入MATRIX、EUROMAX、HORIZONS-AMI、BRIGHT及HEAT PPCI 5项大样本随机对照临床研究中经桡动脉介入治疗的患者共8000余例,结果显示,比伐芦定与肝素(合用或不合用GP IIb/IIIa)相比,可使主要出血风险降低37%(OR=0.63,95%CI:0.45-0.89,详见图2)。另一项纳入26项研究5.3万余例患者的Meta分析中,比伐芦定相对于肝素可减少主要出血风险36%(RR=0.64,95%CI:0.53-0.77)。由此可见,桡动脉入路亚组与全体患者从比伐芦定获益惊人的一致。

 
  既往文献报道,急诊PCI围术期出血事件中,穿刺部位和非穿刺部位出血分别约占全部出血事件的28%和72%,前者导致死亡风险增高达1.71倍,而后者可高达4.06倍。从EUROMAX研究的数据来看,经桡动脉介入与经股动脉介入相比并未显著降低整体出血风险,尤其是非穿刺部位的出血风险。对BRIGHT研究的出血事件相关数据进行分析表明,在经桡动脉介入治疗患者中,比伐芦定治疗与肝素单药相比可使穿刺部位BARC2-5级出血绝对风险降低0.3%,而对于非穿刺部位出血,绝对获益可达1.5%。上述结果可以相互印证,为我们带来如下推断:(1)桡动脉入路与股动脉入路相比可明显减少穿刺部位出血,但对非穿刺部位出血影响较小;(2)在经桡动脉介入治疗患者中,比伐芦定仍可带来出血风险降低的临床获益,且主要来自非穿刺部位出血风险降低。HORIZONS-AMI等研究表明,急诊PCI围术期大出血事件的减少可以带来显著的生存获益。而Meta分析同样表明,比伐芦定与肝素相比(无论是否合用GP IIb/IIIa抑制剂)可显著降低全因死亡风险约50%。由此,我们可以期待在经桡动脉行PCI的患者中,减少非穿刺部位出血风险可能带来明显的生存获益。


  近年公布的数个大样本随机对照临床研究,如BRIGHT、MATRIX、VALIDATE-SWEDEHEART等,因经桡动脉介入比例高、合用GP IIb/IIIa抑制剂比例低、大多采用术后延长比伐芦定注射策略(但时间和剂量不一)等,被认为是较为符合当前临床实践的研究。虽然上述3个研究的结果并不一致,但从亚组分析的具体数据来看,比伐芦定均可使经桡动脉介入的患者不同程度获益:BRIGHT研究中,比伐芦定减少出血风险78%(RR=0.22,95%CI:0.09-0.54);MATRIX研究中,比伐芦定减少主要出血风险37%(OR=0.63,95%CI:0.36-1.10);VALIDATE研究中,比伐芦定减少全因死亡、心肌梗死和主要出血联合终点事件风险5%(RR=0.95,95%CI:0.81-1.11)。在VALIDATE-SWEDEHEART中,由于比伐芦定组中有91%的患者在随机前接受了肝素治疗(平均剂量3469U),因此可能造成比伐芦定降低出血的益处被低估,我们可以预期比伐芦定的真实获益应该大于文中报道的5%。


  对于比伐芦定的另一个顾虑是早期研究表明其与急性支架内血栓风险增高有关,而美国FDA也发出了相应的警告。Meta分析结果也表明,经桡动脉介入治疗患者虽可通过使用比伐芦定降低主要出血风险,但其获益被急性支架血栓风险增高(OR=2.41,95%CI:1.27-4.59)所抵消,似乎是一种得不偿失的策略。但通过BRIGHT研究及EUROMAX和MATRIX研究的预设亚组分析可知,急诊PCI围术期应用比伐芦定导致急性血栓风险增高的弊病与P2Y12抑制剂起效较慢及比伐芦定半衰期较短造成的抗栓作用空窗期有关,可以通过PCI术后高剂量(1.75mg/kg/h)比伐芦定维持静滴3-4h来加以解决。目前国内外指南及比伐芦定的药品说明书均推荐这一标准用法。


  综上,根据现有的临床证据,我们可以推断:即使在经桡动脉介入这一出血风险相对较低的人群,比伐芦定与肝素相比仍可不同程度地减少PCI围术期出血风险,并可能带来生存方面的获益。但是由于这些临床证据多来自于亚组分析结果,而亚组分析大多存在样本量不足、基线特征不平衡等缺点,所以还有待大样本随机对照临床研究来验证比伐芦定在经桡动脉介入治疗中的疗效和安全性。


  正如BRIGHT研究的主要研究者韩雅玲院士所说:对于出血高危人群,比伐芦定可以雪中送炭,而对于出血相对低危的人群(如经桡动脉介入患者),比伐芦定仍可起到锦上添花的作用。在经桡动脉介入时代,比伐芦定仍可临床获益!


    2019/1/10 13:46:22     访问数:642
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