规范化应用比伐芦定 优化PCI抗凝治疗

作者:刘斌[1] 
单位:吉林大学第二医院[1]

  在冠心病发病率越来越高的今天,经皮冠状动脉介入治疗(PCI)己成为冠心病的重要救治手段。PCI治疗使药物无法控制心绞痛得到缓解,急性心肌梗死患者死亡率降低,降低了冠心病患者心血管不良事件的发生率。但自从PCI手术诞生以来,血栓及出血这一对矛盾复合体便像梦魇一样纠缠着PCI术者。PCI过程中使用球囊扩张狭窄病变血管,常使血管病变部位内膜撕裂,血管内皮暴露而激活凝血系统,诱发血栓形成。目前的支架多为合金材质,与血液相容性低,易激活凝血系统,导致支架内血栓的发生。 而急性心肌梗死患者本身高凝倾向,如抗凝不充分,则容易出现无复流、慢血流,甚至支架内血栓。支架内血栓发生率虽然较低(30d内发生率为0.6%,3年内发生率为2.9%),但一旦发生,死亡率高达45%。


  充分的抗凝治疗是预防PCI术中及术后血栓事件的保证。上个世纪30年代,普通肝素问世,作为最早使用的抗凝药物一直应用至今。普通肝素起效快,抗凝效果肯定,一直是PCI围手术期的首选药物,然而,随着应用经验的增多,肝素的不足也逐渐显现。如对凝血酶的抑制作用不完全且不稳定、抗凝效果不可预测、不同个体差异大、有肝素诱导的血小板减少及其血栓栓塞风险、对血栓内己结合纤维蛋白的凝血酶无效等。在某些个体患者,肝素的应用反而会导致不可预测的临床后果。2002年,比伐芦定的上市,给PCI围手术期抗凝提供了新的选择。

 

  比伐芦定是由水蛭素中提取的由20个氨基酸组成的多肽,其抗凝成分为水蛭素衍生物片段。与肝素不同,比伐芦定与凝血酶的结合是可逆的,并且不需要其他辅酶的参与,能与凝血酶直接结合,是凝血酶特异性抑制剂,不管是在血液中流动的凝血酶,还是已经和血栓结合的凝血酶,它都能够使药物本身的催化位置与阴离子结合位点产生特殊的结合,在根本上解决凝血酶的生物效能。比伐芦定对凝血酶的作用可逆而短暂,停药后出血风险较小。比伐芦定经静脉“弹丸式”注射2分钟即可达峰浓度,其抗凝作用呈线性药代动力学,若以0.75mg/kg的速度给予负荷量,再以1.75mg/kg/h维持输液,停止输液后1h左右抗凝作用消失,其抗凝效果可以预测,无需调整剂量。比伐芦定只要与凝血酶结合,便能破坏其内部多肽顺序中Arg3和Pro4之间肽键结构,让其失去活性。从而没有肝素抗凝剂引起的血小板减少,没有肝素抵抗现象。这种清理只需要肾脏的正常调节,与剂量和患者的性别年龄无关,肾脏正常状态下半衰期时间为25 min,轻微肾功能不全也不会影响该药物药性。但值得注意的是,中~重度肾功能不全的患者会造成该药物清理效果降低2%。因此,轻度肾功能异常的患者不必调整剂量。


  良好的抗凝药,应在保证充分抗凝、降低血栓事件的同时而不增加出血风险。发表于NEJM杂志上的HORIZON-AMI研究共入组了3602例发病时间小于12小时的STEMI患者,其中3006例患者接受了PCI治疗。1800例患者随机分配至了比伐芦定组,而1802例患者随机分配至了肝素+GPIIb/IIIa组。结果比伐芦定组降低了30天的心血管临床事件(9.2% vs. 12.1%; relative risk, 0.76; 95% confidence interval [CI] 0.63 to 0.92; P=0.005),主要归因于比伐芦定组降低了大出血的发生率(4.9% vs. 8.3%; relative risk, 0.60; 95% CI,0.46 to 0.77; P<0.001),但比伐芦定组急性支架内血栓(24h内)发生率高于肝素+GPIIb/IIIa组(1.3% vs 0.3%,P<0.001)。而EUROMAX研究也得出了相似的结论,该研究共入选了2118例急性心肌梗死拟行急诊PCI的患者,随机分为比伐芦定组及肝素+GPIIb/IIIa组。结果显示,比伐芦定组降低了死亡及大出血复合终点(5.1% vs. 8.5%; relative risk, 0.60; 95% confidence interval [CI], 0.43 to 0.82; P=0.001),在死亡率(2.9% vs. 3.1%)及再梗塞率(1.7% vs. 0.9%)方面两组之间无统计学差异,但比伐芦定组急性支架内血栓发生率高于肝素+GPIIb/IIIa组(1.1% vs. 0.2%; relative risk,6.11; 95% CI, 1.37 to 27.24; P=0.007)。


  而由中国韩雅玲院士牵头的BRIGHT研究却得出了不同的结果。该研究于2015年发表于JAMA杂志上。该研究共入选了2194例拟行急诊PCI的急性心肌梗死患者。随机分配至比伐芦定、普通肝素及普通肝素联合替罗非班三组,结果比伐芦定组患者术后30天NACE发生率(包括全因性死亡、再梗死、急诊靶血管重建、卒中及任何出血)显著优于其他两组(比伐芦定、肝素组、普通肝素联合替罗非班组分别为8.8%、13.2%、17.0%,P<0.001)。30天心脑血管事件发生率三组间无明显差异(比伐芦定、肝素组、普通肝素联合替罗非班组分别为5.0%、5.8%、4.9%,P=0.74)。与单独应用肝素、普通肝素联合替罗非班组相比,单独应用比伐芦定组患者整体出血事件分别减少46%和66%,3组患者术后30天支架内血栓无统计学差异(分别为0.6%、0.9%、0.7%,P=0.74),急性支架内血栓发生率也无统计学差异(均为0.3%)。


  在降低急诊PCI围手术期出血发生率上,三个研究达成一致。但在急性支架内血栓发生率上,三个研究得出了不同的结论。HORIZON-AMI研究及EUROMAX研究发现应用比伐芦定增加急性支架内血栓的风险,而BRIGHT研究则发现比伐芦定急性支架内血栓风险与肝素类似。详细分析这三项研究发现,HORIZON-AMI研究及EUROMAX研究急性支架内血栓主要发生于术后4h内,这可能与术后即刻停用比伐芦定有关。PCI术前氯吡格雷起效时间与负荷剂量有关,术前给予300mg氯吡格雷则6~24h起效,而术前给予600mg负荷量则2~6h起效。而比伐芦定半衰期仅25min,这就意味着如果术后即刻停用比伐芦定,此时绝大部分患者体内氯吡格雷尚未发挥抗血小板作用,患者便会存在数小时的有效抗栓药物“空白期”,而这也正是HORIZON-AMI研究及EUROMAX研究急性支架内血栓的高发期。而BRIGHT研究则采取了不同的策略,在PCI术后延长高剂量比伐芦定注射至少30min、小于4h(平均数为234±117min,中位数时间为180min),保证了抗栓药物的桥接,有效填补了因氯吡格雷未起效而导致的空白窗,在减少出血风险的同时也有效降低了支架内血栓的发生风险。这也是BRIGHT研究的最大亮点所在。以致于哈佛大学医学院的David P.Faxon和Matthew A.Cavender教授发表同期述评:BRIGHT研究的贡献在于,引发对介入抗栓治疗中肝素最佳剂量等问题的探讨;为延长比伐芦定给药时间的临床价值提供了证据,延长应用比伐芦定可以安全有效地减少支架内血栓;使每位患者都能获得最优的个体化抗栓效果是抗栓治疗的最终目标,为实现这一目标,需要更多的类似BRIGHT一样的研究!而JAMA主编Howard Bauchner在接受采访时,也对BRIGHT研究给予了高度评价,认为BRIGHT研究的关注点(在接受直接PCI的AMI患者中应用比伐芦定)是临床中常见且重要的问题,全球的心血管介入医生几乎每天都要面对;其研究设计严谨(多中心随机对照),结果分析坚实可信;研究之前在clinicaltrials.gov进行了注册,且研究报告忠实地遵循了研究注册和统计分析计划。


  基于越来越多的研究证据,比伐芦定也受到各大指南的推荐,2013年ACCF/AHA PCI指南建议无论是否应用过普通肝素,都可应用比伐芦定进行PCI抗凝(IB类推荐)。而2014年欧洲心血管血运重建指南建议,稳定心绞痛和非ST段抬高型急性冠脉综合征患者PCI术中首选比伐芦定(I类推荐),但考虑到比伐芦定有可能会增加急性心梗PCI术后支架内血栓的风险,在STEMI患者术中应用比伐芦定为IIa级。而随着BRIGHT研究的公布,2015年欧洲非ST段抬高急性冠脉综合症指南建议应用比伐芦定作为PCI抗凝药物(IA类推荐)。


  与肝素相比,比伐芦定可明显降低围手术期出血事件的发生率。而规范化应用比伐芦定,则是保证降低围手术期缺血事件发生率的关键。考虑到比伐芦定的半衰期仅25min,若术后立即停用比伐芦定,则因双抗药物仍未达到充分的抗血小板效果而容易出现支架内血栓事件。2015年,欧洲非ST段抬高急性冠脉综合征指南建议对于急诊PCI患者,一次性静脉注射0.75mg/kg,随后静脉维持1.75mg/kg/h至少至术后4h。而2016年中国PCI指南建议对于急性STEMI患者,PCI术中应一次性静脉注射0.75mg/kg,随后静脉维持1.75mg/kg/h至少至术后4h,以保证充分的抗栓作用,这也是国内外指南首次将比伐芦定在STEMI中的推荐级别升至IA类。规范化应用比伐芦定,不仅能有效地降低围手术期血栓事件,还能降低患者出血风险,使患者达到双重获益。因此,对于高危出血患者如高龄、女性、低体重、肾功能不全的患者,比伐芦定是患者的良好选择。


    2019/1/10 13:35:31     访问数:667
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