比伐芦定在CKD病人中应用证据

作者:陶剑虹[1] 黄浩[1] 
单位:四川省人民医院[1]

  慢性肾脏病(CKD)定义为各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍(肾脏损害病史大于3个月),包括肾小球滤过率正常和不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常,及影像学检查异常,或不明原因肾小球滤过率(eGFR)下降(<60ml/min·1.73m2)超过3个月。美国国家心血管资料注册系统数据显示,30.5% 的 ST 段抬高型心肌梗死(STEMI)患者及42.9% 的非 ST 段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者合并 CKD。CKD患者血栓形成和出血风险均增加,是ACS患者缺血和出血事件的独立危险因素。ACS急性期及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)围手术期应用抗凝药物能减少冠脉血栓事件的发生。但是,与抗栓治疗相关的出血并发症抵消了抗栓临床获益。多项研究显示,PCI术后大出血可能与血运重建后短期及远期死亡率升高相关,非穿刺部位和穿刺部位出血分别增加围术期死亡风险4.0倍和1.7倍。因此,ACS合并CKD患者在抗栓治疗中如何减少出血风险是抗栓治疗中的焦点问题之一。


  比伐芦定是凝血酶的直接抑制剂,与游离及血栓上凝血酶的催化位点和阴离子外结合点特异结合起抑制作用。凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶,在血栓形成过程中起重要的作用,它首先将纤维蛋白原分解为纤维蛋白单体,然后将凝血酶因子XⅢ激活为XⅢa,使纤维蛋白之间共价连接成为稳定的网架,形成血栓。凝血酶同时还可激活凝血酶因子V和VⅢ,进一步促进凝血酶的形成,还可激活血小板导致血小板距离,释放血小板聚集物。比伐芦定与凝血酶的结合过程是可逆的,凝血酶通过缓慢的酶解比伐芦定Arg3-Pro4之间的肽键可使凝血酶恢复原来的生物活性。从作用机制来看,比伐芦定具有作用可逆、半衰期短、不引起血小板减少等特性,是冠心病患者PCI术中更优的抗凝选择,但实际临床应用中,比伐芦定在PCI围手术期的抗凝地位仍备受争议。


  在比伐芦定对比普通肝素的早期临床研究中,REPLACE-2研究表明比伐芦定降低低危ACS患者出血风险;ACUITY研究证实比伐芦定减少中高危NSTE-ACS患者出血事件;HO RIZONS-AMI研究提出比伐芦定降低STEMI患者出血风险及死亡风险;EUROMAX研究显示,比伐芦定可降低30天死亡、再梗或非CABG相关主要出血。因此,比伐芦定在2011年ESC NSTE-ACS指南、2012年ESC STEMI指南、2013年ACC/AHA STEMI指南中均得到了Ⅰ类推荐。但2014年发表于Lancet 的HEAT PPCI研究指出比伐芦定增加心梗及早期支架内血栓事件。2014 ESC指南将比伐芦定推荐级别降为Ⅱa类。2015年我国韩雅玲院士发表于JAMA的BRIGHT研究证实比伐芦定可有效降低出血事件,而不增加急性支架血栓风险。研究提出采用术后足量延长比伐芦定以覆盖抗栓空窗期的方法更被JAMA评为个体化抗栓研究的典范。而2017年发表的SWEDEHEART与VALIDATE SWEDEHEART研究结果显示比伐芦定较肝素降低30天全因死亡率,但180天的缺血及出血终点均与肝素一致。这两项来自真实世界的观察研究再次引起了广泛的临床争议。


  CKD 患者出现ACS会恶化预后,增加死亡率和出血风险,很少被纳入有关ACS药物治疗的临床研究。最近研究表明,CKD患者被排除在75%已发表的冠状动脉疾病试验之外。HEAT PPCI、SWEDEHEART、VALIDATE SWEDEHEART等引发争议的研究均未对冠心病合并CKD患者进行亚组分析。比伐芦定在冠心病合并CKD患者的临床研究结果中是否有更好的一致性和说服力,我们将对相关研究进行回顾。


  发表于2003年的一篇Meta分析回顾了早期BAT、REPLACE-1、CACHET三项PCI术中比较比伐芦定和普通肝素临床疗效的随机对照研究,共纳入5035例冠心病患者。在轻、中、重度肾功能受损(60-90、30-59、<30 ml/min·1.73m2)患者中,使用比伐芦定分别降低临床缺血及出血总体不良事件5.8%、7.7%、14.4%。比伐卢定和普通肝素比较,明显降低总体不良事件,轻度肾功能损伤组下降48.3%,中度肾功能损伤组下降44.8%,重度肾功能损伤组下降61.3%。2005年的REPLACE-2亚组研究是一项多中心随机双盲研究,分析纳入5710例接受PCI 的冠心病患者,其中886例患者eGFR小于60ml/min·1.73m2,术中单用比伐芦定比较普通肝素常规联合GP Ⅱb/Ⅲa抑制剂(GPI)。研究排除了血清肌酐>4mg/dl或持续透析的CKD患者。REPLACE-2亚组分析结果表明,冠心病合并CKD患者(eGFR小于60ml/min·1.73m2)PCI术中单用比伐芦定不增加30天死亡、心肌梗死、紧急再次血运重建风险(9.7% vs. 9.4%,p=0.870),且显著降低TIMI出血事件(3.2% vs. 7.1%,p=0.009)。2009年发表于JACC的ACUITY亚组研究纳入2469例ACS合并CKD患者(eGFR小于60ml/min·1.73m2,排除eGFR<30 ml/min·1.73m2或持续透析),其中819例单用比伐卢定治疗,826例肝素联合GPI治疗,824例比伐卢定联合GPI治疗,比伐芦定对比普通肝素联合GPI,比伐芦定不增加30天缺血风险(11.1% vs. 9.4%,p=0.27)及净临床不良事件(16.1%VS16.9%,P=0.65),但显著减少30天主要出血事件(6.2% vs. 9.8%,p=0.008),两组间1年缺血事件及死亡率无差异。2011年HO RIZONS-AMI研究发表于JACC,是一项国际多中心随机对中研究,共纳入3397例STEMI患者,其中554例患者eGFR<60ml/min·1.73m2(1.4%患者eGFR<30ml/min·1.73m2)。研究表明,STEMI合并CKD患者直接PCI中单独使用比伐芦定对比普通肝素联合GPI,两组间3年死亡率(19.0% vs. 18.4%, p=0.88)及主要出血事件无统计学差异(19.0% vs. 19.6%, p=0.72)。2011年新英格兰医学杂志发表ISAR-REACT-4研究。该研究是一项国际多中心随机双盲对照研究,共纳入1721例NSTEMI患者,PCI术中分别使用比伐芦定或普通肝素联合GPI。主要复合终点包括30天死亡、再梗、紧急血运重建以及主要出血。研究表明普通肝素联合GPI减少主要复合终点方面不优于比伐芦定,但出血风险显著增加(1.84,95% CI:1.10-3.07;P=0.02)。在进一步亚组分析中,NSTEMI合并CKD(eGFR<83ml/min·1.73m2,排除eGFR<30 ml/min·1.73m2或持续透析)患者860例,PCI术中使用比伐芦定或普通肝素联合GPI,两组间主要复合终点无统计学差异。2013年于新英格兰医学杂志发表的EUROMAX研究共纳入2218例STEMI患者,随机分为急诊转运中使用比伐芦定或肝素。研究主要终点是30天死亡或非CABG相关大出血。研究显示,比伐卢定对比肝素,可降低主要研究终点发生率(6.6% vs. 9.2%; RR,0.72; 95% CI, 0.54-0.96; P=0.02),显著减少大出血风险(2.6% vs. 6.0%; RR, 0.43; 95% CI, 0.28-0.66; P<0.001)。但比伐卢定组增加急性支架血栓的风险(1.1% vs. 0.2%; RR,6.11; 95% CI, 1.37-27.24; P=0.007)。CKD亚组分析中,312例患者eGFR<60ml/min·1.73m2(排除eGFR<30 ml/min·1.73m2或持续透析),比伐卢定对比肝素,主要终点事件无显著差异(14.3% vs. 18.2%; RR,0.79; 95% CI, 0.47-1.31; P=0.44)。2018年发表的系统评价分析了REPLACE-2、ACUITY、HO RIZONS-AMI、ISAR-REACT-4及EUROMAX研究,共纳入3796例冠心病合并CKD患者。30天随访结果分析,与肝素联合GPI比较,比伐芦定显著减少非CABG相关主要出血(p=0.0004)及TIMI主要出血(p=0.007)。30天和长期随访(6月至3年)中,两组间死亡率、再梗、再次血运重建、支架内血栓发生率无统计学差异。STEMI合并CKD亚组分析中,比伐芦定减少非CABG相关主要出血(p=0.04),而未增加短期缺血风险。


  比伐芦定在冠心病合并CKD患者中应用的临床研究相对较少,但研究结果均表明比伐芦定在减少冠心病合并CKD患者PCI术后缺血风险方面不劣于肝素,而在减少出血风险方面显著优于肝素。因此,比伐芦定在冠心病合并CKD患者PCI术中应用可能给患者带来更大临床获益。未来我们还需要更多的临床研究,进一步优化冠心病合并CKD患者的抗栓治疗方案,减少临床缺血及出血事件。


    2019/1/10 12:18:33     访问数:583
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