华法林的抗栓作用与监测

作者:许俊堂[1] 
单位:北京大学人民医院[1]

  华法林是临床常用的口服抗血栓药物,属于维生素K拮抗剂(vitamin Kantagonist,VKA)类。本期华法林之旅主要涉及华法林的抗栓作用与监测。


华法林延迟的抗血栓作用


  华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原(因子II)的明显下降,其半衰期约为72小时,因此口服华法林真正起作用至少需要3天,此时体内原有的因子II水平才会明显减低。


  由于因子VII和蛋白C的半衰期短(6~8小时),应用华法林后,因子VII和蛋白C水平很快下降,此时测定的PT(INR)主要反映血浆因子VII的水平,此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。


  华法林尤其初始用药存在三个不一致,既血浆药物浓度与因子II水平不一致,因子II水平与INR不一致,INR与抗凝血效果不一致。


  增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平,因为华法林不能加快原来已经合成因子II的清除,高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除,而导致用药初始阶段呈高凝状态,甚至出现血栓并发症,如皮肤坏死,尤其存在先天性抗凝物质缺乏(如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶)的患者,或者抗磷脂综合征(存在狼疮抗凝物)和肝素诱导的血小板减少症患者。



  图1  华法林导致的皮肤坏死


  给药后24小时以内INR就可以延长,但抗凝作用的峰值(预防血栓)可能延长至72~96小时,急性抗栓(如急性肺栓塞)应首先使用肝素或者低分子肝素,两者交叉至少4日,维持INR于治疗范围两日以上后才可停用肝素类药物。


华法林的监测


  华法林的剂量变异如此之大,维持同样的抗凝效果日服剂量可以相差20多倍,那么华法林的剂量是如何确定和调整的呢?


  华法林主要影响外源性凝血系统(VII、IX、X、II),因此口服华法林后主要通过监测凝血酶原时间(PT)来反映抗凝的效果和调整剂量。


  PT检测是在体外将类似组织因子的试剂(包括Ca2+)加入到血浆中(不含组织因子和Ca2+),启动外源性凝血系统,观察血浆凝固的时间,此时间(PT)代表外源性凝血系统的活性。



  图2  凝血酶原时间(PT)测定的原理


  由于PT检测过程中使用的试剂的促凝活性不同,因此同一份血浆使用不同试剂检测,得出的PT值不同,无法进行比较。临床使用标准化了的PT,即国际标准化比值(internal normalized ratio,INR)来调整华法林的用药剂量。INR=PTRISI,其中ISI为国际敏感指数(international sensitivity index),代表凝血活酶(试剂)的促凝活性(敏感性);PTR为受试者PT与平均正常血浆PT的比值。


  采用标准化了的PT(INR)来反映抗凝的效果,使得同一份血浆使用不同敏感性试剂检测得出的结果相同,临床便于比较。但每一批试剂必须标出它的ISI,这样才可以据此计算出INR。


  INR不但用来监测华法林用药,有报道显示,INR还能很好地反映肝病患者凝血功能损害的情况,但INR不适合用于血液系统疾病的诊断,主要用于监测和调整华法林用药。


  华法林抗凝有效同时安全的INR治疗窗(INR范围)比较窄。房颤抗栓治疗研究发现,INR小于2.0,脑卒中明显增加;如INR小于1.5,则华法林几乎无效。如INR大于3.0,出血事件增加,大于5.0出血事件急剧增加。



  图3  华法林抗凝合适的治疗窗(INR范围)非常窄


    2019/1/8 18:42:14     访问数:306
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