华法林的作用及其影响因素

作者:许俊堂[1] 
单位:北京大学人民医院[1]

  华法林是维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist,VKA),是抗血栓药物;华法林过量或者需要紧急逆转华法林的抗凝作用(如外伤后大出血、急诊大手术),使用维生素K;使用华法林抗凝和维生素K缺乏一样,都可以导致出血的发生。


  维生素K是脂溶性的,主要来源于绿叶蔬菜,如甘蓝、菠菜、菜花等,植物油如橄榄油、菜籽油、大豆油,人造黄油和肝脏中也含有维生素K,另外肠道细菌合成一部分维生素K。


  维生素K主要有四种活性形式,蔬菜来源的是叶绿醌(Phylloquinone),也称为维生素K1,不溶于水,属于脂溶性维生素;用来中和华法林的针剂就是维生素K1,每支10mg,皮下或者静脉注射;肠道细菌合成的是甲基萘醌(Menaquinone),也就是维生素K2;人工合成的有2-甲基-1,4-萘醌(Menadione),又称为维生素K3,以及醋酸甲萘氢醌(Menadiol Diacetate),又称为维生素K4,两者溶于水,皆为口服制剂,体内可以转化为维生素K1起作用。



  图  VK的循环利用和华法林的作用机制示意图


  还原型维生素K(VKH2)是体内一些钙结合蛋白谷氨酸残基γ羧化的辅助因子。γ羧化谷氨酸(Gla)能够螯合钙离子,使得体内肝脏合成的凝还原型维生素K(VKH2)是体内一些钙结合蛋白谷氨酸残基γ-羧化的辅助因子。γ-羧化谷氨酸(Gla)能够螯合钙离子,使得体内肝脏合成的凝血蛋白(凝血因子II、VII、IX、X)和抗凝蛋白(蛋白C、蛋白S)能够结合膜磷脂,发挥凝血或者抗凝作用。γ-羧基化的骨钙蛋白能够与钙离子紧密结合,因此维生素K缺乏还影响骨骼发育。基质Gla蛋白能够防止组织(包括软骨、血管)钙化。


  食物来源的维生素K是氧化形式(VKO),需要转化为还原型才能辅助羧化酶起羧化作用。参与维生素K还原的酶称为环氧化物还原酶(VKOR),华法林是环氧化物还原酶抑制剂,也称为维生素K拮抗剂,通过阻止氧化型维生素K还原,抑制肝脏合成凝血因子和抗凝因子的活化,使其停留在有抗原无活性状态。


华法林的药物特点


  华法林(warfarin)的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素,分子式为C19H15NaO4。华法林鈉为白色无臭的结晶粉末,遇光变色,易溶于水,溶于酒精,微溶于氯仿和乙醚。


  华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成,限制血栓的扩大和延展,抑制在血栓的基础上形成新的血栓,抑制血栓脱落和栓塞的发生,有利于已经形成血栓的清除。


  华法林是临床上最常用的香豆素类抗凝药物,是两种光学同分异构体R型和S型的外消旋(racemic)混合物,其中S异构体的抗凝作用比R异构体强5倍。华法林口服生物利用度好,健康个体口服90min后血浓度达到高峰,在血浆中主要与白蛋白结合见下表。华法林的血浆清除半衰期36~42h(药代动力学),但其抗凝效果(药效学)主要取决于II因子的下降。


  表  华法林的药代动力学



  胎儿血药浓度接近母体值,可以造成胚胎出血、发育畸形或者胎儿骨发育不良,尤其在孕期的6-16周。但人乳汁中未发现有华法林存在,口服华法林可以正常哺乳。口服华法林意外怀孕,如果时间不超过6周,对胚胎没有影响,可以继续妊娠。


  华法林几乎完全通过肝脏代谢清除,但两种异构体的代谢途径不同。华法林代谢产物只有微弱的抗凝作用,主要通过肾脏排泄,很少进入胆汁,只有极少量以原形从尿排出,因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。


影响华法林的因素


  华法林服药剂量存在巨大的种族和个体间差异,同一个体波动也很大。许多遗传和环境因素影响华法林和维生素K的吸收,影响华法林在体内的代谢、转化,最终影响华法林用药的效果及安全性。此外,肝脏内凝血因子的合成还受到肝脏功能、甲状腺功能等的影响。


  1. 遗传因素


  华法林S异构体代谢酶细胞色素P450 2C9(CYP 2C9)基因变异,可以导致华法林需要的剂量降低,并与临床不良反应增加有关。


  有个体存在遗传上的华法林抵抗,需要比平均高5~20倍的剂量才可以达到同样的抗凝效果,甚至有吃32mg的患者


  维生素K环氧化物还原酶复合物1基因(VKORC1),与口服华法林的平均维持剂量有关系。


  2. 环境因素


  环境因素如药物、食物和疾病状态都可以影响华法林的药代动力学。技术上的因素也影响剂量反应关系,如实验室测试和报告的准确性等。


  有些药物如消胆胺(降血脂药物)通过减少华法林的吸收,降低华法林的抗凝效果。


  许多药物也通过肝酶CYP 2C9代谢,与华法林产生竞争,增强华法林的效果。


  肝酶抑制剂通过降低华法林的代谢和清除增强其疗效,而肝酶诱导剂减低华法林的效果,如胺碘酮通过抑制肝脏S和R异构体的代谢增强华法林的效果,而苯巴比妥盐类通过诱导肝酶增加华法林的代谢,降低其抗凝效果。


  有些药物可通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成或者增加其清除影响华法林的抗凝效果。


  二代和三代头孢菌素抑制VK的循环转化,甲状腺素增加VK依赖性凝血因子代谢清除,两者都增强华法林的抗凝效果。


  水杨酸>1.5g/日可能通过干扰肝酶代谢,增强华法林的抗凝效果;肝素增强华法林的抗凝效果,但在治疗剂量范围内,肝素仅轻微延长凝血酶原时间(PT)。


  一些广谱抗生素,如头孢菌素类,尤其在进食减少的患者,可以减少肠道细菌维生素K的合成,导致维生素K缺乏,增强华法林的抗凝效果。


  阿司匹林、非甾体抗炎药物和大剂量青霉素通过抑制血小板功能增加华法林相关出血的危险性。


  绿叶蔬菜摄入减少,腹泻、禁食或进食减少,维生素K的摄入和吸收下降,会增加华法林的效果。增加绿叶蔬菜摄入,口服的维生素类制剂、营养保健品往往含有维生素K,会削弱华法林的抗凝效果。


  肝功能不全者VK依赖性凝血因子合成减少,对华法林更加敏感;而高代谢状态,如发热和甲亢通过消耗凝血因子也增强华法林的抗凝效果。


华法林与其他药物的相互作用


  水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等可因置换血浆蛋白,使血浆华法林的浓度增高,作用增强。


  水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等抑制肝药酶,减少华法林的肝脏代谢,作用增强。


  巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平等诱导肝药酶,增加华法林的代谢,使其作用减弱。


  口服避孕药物有可能增加凝血活性,使华法林的作用减弱。


    2019/1/3 12:21:53     访问数:305
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