糖尿病血压管理临床研究新进展:2018

作者:郑刚[1] 
单位:天津瑞京医院[1]
  2型糖尿病(T2DM)患者三分之二合并有高血压、高血压可引起和加重糖尿病患者微血管和大血管的并发症。与血压正常的糖尿病患者相比,合并有高血压的糖尿病患者发生心血管疾病(CVD)的危险增加4倍[1]。由于人口老龄化和对高血压及糖尿病筛查的增加,T2DM合并高血压的人群不断增加,良好的血压控制可改善糖尿病患者的健康结局[2]。美国成人糖尿病患者死亡率已显著降低,部分归因于良好的血压和血脂管理[3]。但是,目前糖尿病合并高血压的发病率如何、糖尿病患者的血压控制率怎样、糖尿病患者何时启动降压治疗、糖尿病患者如何选择降压药?2018年最新发表的有关糖尿病高血压临床研究,可能会为我们提供部分答案。

1  糖尿病合并高血压的现状


  JDDM研究入选了12 811例日本成年糖尿病患者,探讨日本糖尿病患者高血压发病率和治疗率。结果发现,如果将糖尿病患者血压>130/80mmHg定义为高血压,日本成年糖尿病患者高血压的发病率为67.9%;而糖尿病高血压患者的治疗率仅为46.7%。多变量回归分析显示,糖尿病高血压与年龄、体质指数(BMI)、蛋白尿、肾小球虑过率(GFR)、糖化血红蛋白(HBA1C)、血脂水平和糖尿病视网膜病变相关[4]。德国进行的一项T2Target 注册研究发现,糖尿病高血压患者的血压达标率仅为13.9%[5]。而DIALECT研究结果发现糖尿病高血压患者的血压达标率为53%[6]。

  一项真实世界研究分析了2005~2014年1 595例糖尿病高血压患者,结果显示,糖尿病合并高血压患者的血压控制较差,收缩压达标率仅为32%[7]。而Framingham研究显示,高血压使全因死亡风险增加72%,任何心血管事件(CVE)风险增加57%[8]。DM-SCAN研究入选了5 127例非卧床糖尿病患者,调查糖尿病患者血压达标率仅为36%。血压不达标的患者更容易使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、利尿剂和钙离子阻滞剂(CCB)、HBA1C和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度显著升高[9]。

  Safar等[10]分析了在1992年至2011年期间参加医疗检查的244 816例正常血压参与者和99 720例高血压患者(包括7 480例T2DM患者),试图明确高血压糖尿病患者和非糖尿病患者之间在总体/心血管风险上的显著差异。平均随访了12.7年,从正常血压到高血压人群,总体/心血管风险显著增加。糖尿病高血压患者的死亡率显著高于非糖尿病高血压患者。采用横截面回归模型发现,单独的血压和血糖控制不能逆转糖尿病高血压患者的总体/心血管风险。该研究提示,尽管血糖和血压已得到了良好的控制,治疗的T2DM高血压患者总体/心血管风险显著升高。

  以上资料表明,糖尿病患者高血压的发病率可高达60%,而糖尿病患者血压达标率仅为50%。高血压可加速糖尿病患者血管并发症,可使糖尿病患者预后不良,即便接受治疗的糖尿病合并高血压患者总体/心血管风险显著升高。

2 高血压对糖尿病患者的危害


2.1 收缩压变异对预后的影响


  Wan等[11]评价了中国基层医院T2DM患者随访中收缩压变异(SBPV)与CVD和死亡关系。该队列研究入选124 105例以往无CVD的T2DM患者。采用动态血压测定24小时收缩压,定义24小时收缩压的标准差为评价SBPV的标准。结果显示,在平均随访39.5个月中,SBPV与首次发生CVD和全因死亡呈线性关系。收缩压标准差<5mmHg、CVD危险最低,收缩压标准差≥10mmHg、CVD危险显著升高。收缩压每增加1个标准差,CVD、全因死亡和复合终点事件危险分别增加2.9%、4.0%和3.4%;在各亚组,SBPV与终点事件也呈线性关系。该研究提示,不管T2DM患者平均收缩压如何,SBPV是潜在预测T2DM患者CVD和全因死亡危险的一个指标。ADVANCE-ON研究对入选9 114例无主要不良心血管事件(MACE)、肾脏事件和死亡的T2DM患者,在24个月期间进行了6次收缩压测定。在平均随访7.6年时,校正了平均收缩压和其他危险因素后,收缩压标准差与主要终点事件对数呈线性关系。与最低收缩压标准差组相比,最高收缩压标准差组终点事件危险增加39%(HR=1.39)。该研究显示,随访中SBPV可以独立预测糖尿病高血压患者血管合并症和死亡危险[12]。

  对于糖尿病患者,不仅收缩压可影响患者的预后,收缩压的动态变化也可以显著影响糖尿病患者死亡危险。SBPV是一个潜在判断糖尿病患者预后的一个指标,SBPV可以独立预测糖尿病高血压患者血管合并症和死亡危险。

2.2 对糖尿病患者肾脏的影响


  糖尿病和高血压是慢性肾脏损害的主要危险因素,占终末期肾病的70%以上。为了评估了高血压和糖尿病在导致肾功能障碍和损伤中的相互作用,以及内质网(ER)应激的作用。Wang等[13]在6个月大的雄性Goto-Kakizaki(GK)糖尿病大鼠及对照Wistar大鼠的肾动脉之间进行了主动脉缩窄(AC)诱导高血压。主动脉缩窄 8周后,GK大鼠糖尿病高血压右肾相比于GK大鼠左肾(糖尿病)和Wistar-AC大鼠右肾(高血压),其白蛋白排泄率和组织损伤明显增加。在GK-AC大鼠的糖尿病高血压肾脏中内质网应激和氧化应激指标也显著升高。该研究结果表明,糖尿病和高血压相互协同作用,通过内质网应激,促进肾功能不全和损伤。
  
  T2DM患者常伴有顽固性高血压(TRH),TRH可促进和加重糖尿病肾病的进展。AMD-Annals研究评价了高血压对T2DM患者发生慢性肾病(CKD)的影响。该研究入选了29 923例糖尿病高血压患者,基线肾小球虑过率正常,平均随访4年发现,TRH可使糖尿病患者发生肾脏事件危险增加42%(HR=1.41)。在非TRH患者,血压达标与发生肾脏事件危险无关,血压没有达标可使糖尿病患者发生终末期肾病的危险增加30%。该研究提示,T2DM患者合并高血压可促进肾功能恶化[14]。此外,UKPD研究结果也显示,降压可以降低糖尿病患者肾病和CVD发生的危险[15]。

  动物实验显示,糖尿病和高血压相互协同作用,通过内质网应激,促进肾功能不全和损伤。临床证据证实高血压可促使T2DM患者肾功能恶化,降压可以降低糖尿病患者肾病和CVD发生的危险。

2.3 其他


  糖尿病治疗的目的并非控制血糖,而是为了挽救生命、防止并发症和提高生活质量。实际上,对糖尿病患者生活质量和生命影响最大的是大血管并发症,即冠状动脉粥样硬化。Wan等[16]探讨了中国T2DM患者血糖、血压和胆固醇控制对预防心血管病发生的重要性。该研究入选18~79岁144 271例T2DM患者。采用Cox回归分析血糖达标(HBA1C <7%)、血压达标(BP<130/80 mmHg)和血脂达标(LDL-C<2.6mmol/L)与CVD、卒中及心力衰竭的关系。研究结果显示:血糖、血压和血脂达标越多CVD、卒中及心力衰竭发生率越低。与三项均达标者相比,仅达标2项者CVD、卒中及心力衰竭发生率分别降低13~42%、31~54%和55%。仅血脂达标可使CVD危险降低42%、仅血压达标可使CVD危险降低18%、仅血糖达标可使CVD危险降低13%。该研究证实T2DM患者血压控制在预防CVD方面与血糖和血脂达标同样重要。

  Geijselaers等[17]评价了T2DM患者早期血压控制对认知功能的影响。结果发现,在校正了年龄、性别、教育程度后,与正常糖耐量者相比,T2DM患者认知功能减退。T2DM患者认知功能减退与早期血压和血脂控制差相关,该研究提示,早期血压达标可预防糖尿病相关的认知功能障碍。新的临床证据再次证实,糖尿病患者血压、血糖和血脂控制在预防糖尿病患者CVD发病和认知功能障碍方面非常重要。

3 糖尿病患者高血压启动治疗的血压阈值

  高血压可增加糖尿病患者CVE危险,国际指南推荐糖尿病患者血压>140/90 mmHg开始药物治疗。但是目前尚缺乏既使CVE降低而又无不良作用的启动药物治疗血压最佳阈值[18]。2014年日本高血压指南推荐T2DM患者诊室血压>130/80 mmHg即启动降压药物治疗[19]。2017年发表的加拿大高血压指南同样推荐糖尿病患者的血压>130/80 mmHg即可使降压治疗[20]。Brunström等[21]进行的一项多系统回顾分析显示,有大量临床证据支持T2DM患者收缩压>130/80 mmHg可以使用任何降压药物治疗。

  回顾既往ADVANCE及ACCorD研究可见,糖尿病患者一旦伴发一级高血压,积极进行血压管理即可使其获益。对糖尿病患者,其起始应用降压药物治疗的血压阈值应该是多少?2018 ADA指南建议糖尿病患者起始降压治疗阈值为140/90 mm Hg,并应关注危险分层[22]。2017 美国高血压指南则推荐根据10年动脉粥样硬化心血管病(ASCVD)风险评分选择起始治疗阈值, ASCVD的10年风险>10%糖尿病患者起始降压治疗的血压阈值应是130/80 mm Hg[23]。2018欧洲高血压指南也就糖尿病患者的起始降压治疗阈值作出详细推荐。欧洲新指南依旧将<140/90 mmHg作为多数高血压患者的初步控制目标,合并糖尿病的高血压患者血压控制在≤130/80 mmHg124]。目前,各国指南有关糖尿病患者的起始降压治疗血压阈值仍存在一定争议。

  2017年中国糖尿病指南将T2DM患者的血压控制目标由上版指南(2013版)的<140/80 mmHg更改为<130/80 mmHg。指南建议,从>120/80 mmHg启动生活方式干预。≥140/90 mmHg者可考虑开始药物降压治疗。2018年中国高血压指南推荐:一般糖尿病患者的血压目标<130/80 mmHg;对血压≥140/90 mmHg者,可开始小剂量联合治疗;对一般高血压患者初始用常规剂量降压药,降压目标<140/90 mmHg,若能耐受,部分可降至130/80 mmHg左右[25]。

  从2018年新发表的几项高血压指南看出,目前各国推荐糖尿病患者启动降压治疗的血压阈值分别为130/80mmHg和140/90mmHg。但越来越多的的临床证据显示,糖尿病患者的最佳血压应该为130/80mmHg。但是,对于老年、体弱和合并症较多的糖尿病患者启动降压治疗的血压阈值可适当提高到140/90mmHg。

4 糖尿病患者高血压的治疗

  
  糖尿病和高血压有一个共同的病理生理发病途径,虽然高血压是糖尿病的一个危险因素,但是某种降压药物长期使用也与糖尿病发生相关。基因多肽可以影响盐敏感和胰岛素抵抗基因,可能某些降压药就是通过该途径诱发糖尿病。目前研究发现α-adducin 多肽基因,血管紧张素抑制转换酶基因和胰岛素受体亚组-1基因与降压药物诱导糖尿病相关。但是,也有研究证实,降压药与糖尿病不相关[26]。此外,近年大量的随机双盲安慰剂对照试验证实,某些降糖药物可以显著降低糖尿病患者的血压,如:钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2-I)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。对于糖尿病合并高血压患者推荐使用这种新型降糖药物,在降糖、降压的同时对心血管有保护作用,可以预防CVE和心力衰竭的发生[27]。
  
  Xie等[28]评价了高血压指南推荐的5种降压药对非急性CVD和心力衰竭患者预防CVE的作用。该研究入选了27项随机对照试验(RCT)、总计143 095例参试者,使用降压药随机为12个月。结果显示,与对照组相比,ACEI(RR=0.85)、ARB(RR=0.92)、利尿剂(RR=0.77)可显著降低CVE危险,CCB可以降低卒中的风险;5中降压药物的降压效果无显著性差异。另一项RCT荟萃分析比较了其他一线降压药物与肾素血管紧张素系统(RAS)抑制剂对糖尿病伴高血压患者的保护作用。该研究入选18项RCT总计18 862例糖尿病伴高血压患者。结果显示,与CCB相比,RAS抑制剂使主要不良心血管事件危险降低22%(RR=0.78)、心力衰竭危险降低28%(RR=0.72);与β受体阻滞剂相比,RAS抑制剂可降低全因死亡率37%(RR=0.63)、使心力衰竭危险降低28%(RR=0.72);MACE危险进行40%(RR=0.66)[29]。
  
  一项网络荟萃分析比较了降压药物对糖尿病微量蛋白尿肾病影响。该研究入选38项RCT,结果显示,卡托普利联合地尔硫卓对降低糖尿病患者微量蛋白尿最有效,而群多普利联合砍地沙坦对降低不伴高血压的糖尿病患者微量蛋白尿最有效。Fosinopril联合氨氯地平降低糖尿病伴高血压患者微量蛋白尿最有效[30]。Homayouni等[31]探讨橘皮甙(hesperidin)对糖尿病高血压患者降压和抗炎作用。结果显示,橘皮甙可降低糖尿病高血压患者的血压并降压显著的抗炎作用。糖尿病合并原发性醛固酮增多症(PA)伴发高血压较难控制,Ohashi等[32]调查了糖尿病伴发PA高血压的控制情况,结果显示,糖尿病伴发PA患者使用的降压药数量更多,血压更难控制。
  
  新的临床证据显示,某些降压药物可诱发糖尿病,但新性的降糖药可降低血压、降低CVD危险。高血压指南推荐5种降压药在降低糖尿病患者的血压方面无显著性差异,但RAS抑制剂对糖尿病患者确有一定的保护作用。降压糖尿病患者使用降压药物是首选RAS抑制剂。此外,糖尿病伴发PA血压更难控制,,橘皮甙可降低糖尿病高血压患者的血压并降压显著的抗炎作用。

  小结  糖尿病患者高血压的发病率高,而糖尿病患者血压达标率低。即便接受治疗的糖尿病合并高血压患者、其总体/心血管风险显著升高。收缩压的动态变化也可以显著影响糖尿病患者死亡危险;SBPV是一个潜在判断糖尿病患者预后的一个指标,SBPV可以独立预测糖尿病高血压患者血管合并症和死亡危险。新的临床证据显示,高血压可促使T2DM患者肾功能恶化,降压可以降低糖尿病患者肾病和CVD发生的危险。新的临床证据再次证实,糖尿病患者血压、血糖和血脂控制在预防糖尿病患者CVD发病和认知功能障碍方面非常重要。新的高血压指南推荐糖尿病患者启动降压治疗的血压阈值分别为130/80mmHg,但是,对于老年、体弱和合并症较多的糖尿病患者启动降压治疗的血压阈值可适当提高到140/90mmHg。某些降压药物可诱发糖尿病,但新性的降糖药可降低血压、降低CVD危险。新的临床证据再次证实,RAS抑制剂对糖尿病患者确有一定的保护作用。
    2018/12/18 23:54:40     访问数:265
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