阿司匹林在心血管一級預防中的現時地位?

作者:邓锡伟[1] 
单位:澳門錫心醫療中心[1]

  十九世纪中后期,德国化学家利用水杨酸钠和乙酰氯合成了乙酰水杨酸,即阿司匹林,其因具有抗炎和抗血栓作用,成为药学史上最广泛使用的药物。


  随着人们对血小板和动脉粥样硬化的理解,阿司匹林用于心血管事件二级预防的有效性已得到部分证实。随后一系列更大规模更长时间的一级预防试验,包括Physicians’ Health研究和Women’s Health研究,显示对高风险患者有低到中等程度的益处,但同时也增加了出血的风险。这些早期阿司匹林的预防试验所在的年代,吸烟很常见,多数血压控制不佳,强化降脂也很少见。因此,使用阿司匹林进行一级预防的风险和益处仍不完全明确?应该使用的剂量和持续时间也不明确?虽然有数据提示使用阿司匹林者结肠癌的发病率可能更低。


  最近先后在NEJM和LANCET上发表了三项使用阿司匹林进行一级预防的临床试验:ASCEND((A Study of Cardiovascular Events in Diabetes),ARRIVE(Aspirin to Reduce Risk of InitialVascular Events)和ASPREE(Aspirinin Reducing Events in the Elderly),这些新的试验人选的人数更多,研究的时间更长,且有一个共同的主题:验证阿司匹林是否可以用于人群或/和糖尿病病人的一级预防?


  在ASCEND试验中,15480名糖尿病患者被随机分配接受阿司匹林(100mg/d)或匹配的安慰剂对照组。中位随访时间7.4年。结果发现阿司匹林组和安慰剂组的严重血管事件发生率分别为8.5%和9.6%(RR 0.88;95%CI 0.79-0.97;P=0.01)。表明使用阿司匹林,可以使严重血管事件的发生率降低12%。然而,这种益处的代价是大出血事件率增加了29%:阿司匹林 4.1% vs 安慰剂 3.2%;RR 1.29;95%CI 1.09-1.52;P=0.003。在ASCEND试验中,全因死亡率的结果是中性的(RR 0.94;95%CI 0.85-1.04)。


  ARRIVE试验旨在调查在无糖尿病的高危人群中,100mg/d阿司匹林相比安慰剂对心血管事件一级预防的作用。然而,在对12546名患者的5年随访中,观察到的10年风险值要比预期的低很多。因此,在解释ARRIVE试验结果时,这些研究对象应该被认为是低到中等风险。在ARRIVE试验的意向性分析中,复合终点(心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛、短暂性脑缺血发作或心血管死亡)的发生率:阿司匹林为4.3%,安慰剂组为4.5%(HR 0.96;95%CI 0.81-1.13;P=0.60);然而,阿司匹林胃肠道出血的发生率是安慰剂的两倍(HR 2.1;95%CI 1.36-3.28;P<0.001)。两组在致死性出血事件的发生率上没有显著差异,全因死亡率的结果依然是中性(HR 0.99;95%CI 0.80-1.24;P=0.95)。


  ASPREE试验试验包括了19114名来自澳大利亚和美国的参与者,年龄≥70岁,在入组时没有心血管疾病、痴呆和残疾。研究对象被随机分配接受100mg/d的阿司匹林或安慰剂,随访长达5年。ASPREE试验中,对于预先设定好的主要复合终点(死亡、痴呆或持续性身体残疾),阿司匹林并未显示出益处,阿司匹林vs安慰剂:HR 1.01;95%CI 0.92-1.11;P=0.79。发生的主要终点事件中,有一半是死亡,30%是痴呆,20%是持续性身体残疾。与ARRIVE试验类似,ASPREE试验没有显示出阿司匹林具有心血管益处的证据(阿司匹林 vs 安慰剂:HR 0.95;95%CI 0.83-1.08),但阿司匹林组的大出血风险高于安慰剂组(HR 1.39;95%CI 1.18-1.62;P<0.001),并且阿司匹林组的癌症死亡率也高于安慰剂组(HR1.31; 95%CI 1.10-1.56)。


  这些最新的阿司匹林临床试验显示出阿司匹林在人群或/和中低风险的糖尿病病人心脑血管病的一级预防中,仅有较小的益处但有更大的出血风险;所以,我们更应该关注目前的他汀试验结果。在一级预防试验中,使用他汀类药物,使低密度脂蛋白胆固醇水平每降低1mmol/L,主要心血管事件风险降低25%(他汀 vs 安慰剂:HR 0.75; 95%CI 0.69-0.82)。试验结果还显示他汀的安全性良好,没有出血并发症。ASPREE、ARRIVE和ASCEND试验中,服用他汀的参与者比例分别为34%、43%和75%。


  在二级预防中,对于高风险的患者,阿司匹林的益处超过出血风险。而对于一级预防,风险主要取决于年龄、性别、动脉粥样硬化的程度、肝肾功能、是否存在糖尿病等,在目前的实践中,预防性使用阿司匹林所获得的疗效-风险比非常小。因此,在心血管一級預防中(特別是只有中低風險的患者),不宜常規使用阿司匹林!


冠脉支架術後的雙聯標準抗血小板藥物(DAPT)可以單聯使用嗎(SAPT)?


  抗血小板治疗是抗栓治疗的重要组成部分,DAPT中抗血小板药物种类的选择和治疗时程的决策长期存在争议。传统抗血小板药物氯吡格雷不仅起效慢,且受基因多态性的影响,在DAPT中存在较大的局限性。而新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛与氯吡格雷相比,不经肝脏代谢直接起效、起效更快,抗血小板作用强,个体差异小,并可与血小板可逆性结合。阿司匹林本身会损伤胃肠粘膜,研究显示,替格瑞洛基础上加用阿司匹林对血小板进一步的抑制作用有限。此外,替格瑞洛可同时抑制COX-1通路,这为替格瑞洛单药治疗提供可能的同时,有利于改善如自发/消化道出血等安全性事件的发生。机制决定了替格瑞洛有希望突破现有DAPT矛盾、开创PCI患者在短期DAPT治疗后抗血小板单药治疗的新局面。


  2018年ESC大会上公布了作为富有开创性的研究设计试验结果----GLOBAL LEADERS试验,旨在更广泛地探索接受药物支架(DES和BVS)的PCI患者,经短期(1个月)DAPT后,使用替格瑞洛单药治疗对心血管不良事件的长期预防作用。这项纳入15991例年龄≥18岁、伴有任何行PCI临床适应证的患者的前瞻性、随机、多中心、多国、开放标签试验在欧洲、亚洲、巴西、澳大利亚及加拿大的130个心脏介入中心进行。研究者以1:1的比例将受试者随机分为2组,分别接受2种不同的抗血小板治疗方案,随访2年以上。治疗组:1个月阿司匹林联合替格瑞洛,继以23个月替格瑞洛单药治疗;对照组:在ACS患者中应用替格瑞洛、SCAD患者中应用氯吡格雷,联合阿司匹林治疗12个月,再长期单用阿司匹林12个月。研究的主要疗效终点包括24个月内的全因死亡或非致死性、新发Q波心肌梗死的复合事件,关键安全性终点为研究者报告的3级或5级出血(根据BARC定义)。结论表明,24个月时,治疗组中发生304(3.81%)例主要终点事件,而对照组发生349例(4.37%)[RR 0.87(95% CI 0.75-1.01);P=0.073],没有证据表明在预定的ACS和SCAD组中主要疗效结果存在差异(P=0.93)。关键安全性终点(根据BARC定义的3级或5级出血)在治疗组中发生163例,实验组中发生169例[2.04% vs. 2.12%;RR 0.97(95% CI 0.78-1.20);P=0.77]。证实24个月时,主要疗效终点治疗组与对照组间主要终点不存在统计学差异,两组间的出血风险也没有显著差异,24个月时研究替格瑞洛单药组能够减少支架内事件,且具有较低的全因死亡率。此外,研究12个月时,替格瑞洛单药组的事件率显著低于对照组(P=0.028),此结果具有统计学意义,为单药临床实践提供了一定的参考价值。GLOBAL LEADERS试验是探索优化PCI患者口服抗血小板单药治疗的大样本突破性探索,其价值毋庸置疑。作为目前择期PCI使用替格瑞洛的首个大型研究,同时为替格瑞洛在SCAD患者中的抗栓治疗的疗效和安全性提供证据,提示單一强力P2Y12i(抑制劑)可能不差于標准DAPT的療效;可以是不能耐受Aspirin患者的不二選擇。并可能为更广泛的CAD患者中行替格瑞洛单药治疗奠定基础。


  目前正在进行中的TWILIGHT研究与GLOBAL LEADERS研究有异曲同工之处。该研究共纳入9000例PCI术后患者,将其分为两组,均接受为期3个月的双联抗血小板治疗(替格瑞洛联合阿司匹林)随后1组患者停用阿司匹林、仅单用替格瑞洛治疗,另一组患者继续联合应用两种抗血小板药物。若单用替格瑞洛取得更好的疗效与安全性,将会对现行的标准双抗治疗方案产生重要影响。


冠脉支架術後,雙聯抗血小板藥物(DAPT)應該使用多久? 


  世界范围内的权威指南对于PCI患者DAPT时程的推荐并不统一,指南推荐行PCI的ACS患者DAPT至少12个月,稳定型冠心病(SCAD)患者DAPT至少6个月。由于入选患者的缺血风险程度不一致、延长DAPT的出血风险程度不一致等原因,一些研究显示,DAPT超过6-12个月的风险大于获益。而另一部分研究显示,当DAPT超过12个月延长到30个月时,支架血栓和主要心血管事件的发生风险下降,但出血风险与非心血管死亡事件增加。种种不统一造成了令临床决策者困惑的局面。


  2015年ACC会议上公布的PEGASUS-TIMI 54研究探讨了替格瑞洛与阿司匹林联用的双抗治疗对患者心梗后1年结局是否有益。共纳入了21162例心梗发病在1-3年内的患者。全部患者接受低剂量阿司匹林治疗,并按1:1:1比例随机分配使用替格瑞洛90 mg、替格瑞洛60 mg和安慰剂,2次/天。主要疗效终点是心血管死亡、心梗或卒中的复合终点。主要安全终点是TIMI大出血事件。平均随访33个月。结果表明3年时替格瑞洛90 mg组的主要疗效终点事件发生率为7.85%,替格瑞洛60 mg组为7.77%,安慰剂组9.04%。与安慰剂组相比,替格瑞洛90 mg组(HR = 0.85;95% CI,0.75-0.96)与60 mg组(HR = 0.84;95% CI,0.74-0.95)的主要疗效终点发生风险较低。加用替格瑞洛后,终点事件曲线在早期开始分离,随着时间推移继续分离,进一步表明阿司匹林与替格瑞洛联用长期双抗治疗能够使高风险的心梗患者获益的观点是正确的。研究者发现,替格瑞洛组的TIMI大出血发生率较高(90-mg组,2.6%;安慰剂组,1.06%;P <0.001;60-mg组,2.3%;安慰剂组,1.06%;P <0.001)。替格瑞洛90 mg组的颅内出血或致命性出血发生率为0.63%,60 mg组0.71%,安慰剂组0.6%。但是各组间不可逆性出血发生率并无差异。


爲了减少血栓/出血等副作用,P2Y12抑制劑可以相互轉用嗎?


  虽然新的P2Y12抑制剂替格瑞洛和普拉格雷在减少缺血事件方面比氯吡格雷更有效,但可能会增加出血事件。与氯吡格雷相比,ACS后首周内就可观察到替格瑞洛或普拉格雷在减少缺血事件方面的获益。


  TROPICAL-ACS研究是一项随机、开放、多中心研究,旨在评估ACS患者PCI术后转换DAPT的有效性及安全性。患者接受阿司匹林联用1种新型P2Y12受体拮抗剂治疗1个月而无不良事件。1个月后,被随机分为转换DAPT组或不改变治疗组。主要终点包括:12个月内的心血管相关死亡、心肌梗死、卒中和BARC 2级及以上的出血事件。研究结论表明,对于ACS患者,经PCI治疗后接受阿司匹林联合1种新型P2Y12受体拮抗剂DAPT治疗1个月无不良事件发生,转化为阿司匹林联合氯吡格雷的策略可有效降低出血事件概率,且缺血事件并未增加。与持续应用12个月普拉格雷相比,转换为与其疾病发展阶段相适应、个体化的抗血小板调整药物治疗(由普拉格雷调整为氯吡格雷)是可行且安全的。血小板功能检测(PFT)指导下的DAPT药物调整治疗可作为DAPT的治疗策略。虽然抗血小板降级治疗看起来是安全的,出血事件也减少,但在缺血事件方面的疗效仍有待证实。


    2018/11/26 11:24:39     访问数:146
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