巨噬细胞与心房重构机制研究

作者:刘耀中[1] 周胜华[1] 刘启明[1] 
单位:中南大学湘雅二医院[1]

  巨噬细胞是主要的固有免疫细胞,激活适应性免疫,研究发现房颤患者心房存在巨噬细胞聚集,巨噬细胞的分型、分布和功能异常,参与了心房重构,导致心房颤动(房颤)的发生发展。


一、巨噬细胞类型和分布


  房颤患者左心耳的免疫细胞主要是单核/巨噬细胞,此外CD3+的T细胞也占据了小部分,这些巨噬细胞为iNOS阳性但是Arg1阴性,提示着一种促炎的状态;清道夫受体A是一种成熟巨噬细胞的标志,通过对这种受体进行标记,清晰地发现成熟与非成熟巨噬细胞有着显著位置差别——成熟巨噬细胞主要分布在心肌内而未成熟巨噬细胞更多存在于心内膜及心内膜下,这种梯度分布表明巨噬细胞的招募途径为心内膜→心肌的方向。


二、巨噬细胞与心脏纤维化


  巨噬细胞作为促纤维化细胞因子的来源,可以促进成纤维细胞增殖,使成纤维细胞表达更多促纤维化的物质,导致最后纤维组织的形成;巨噬细胞的聚集是心肌纤维化的重要环节,其作为纤维化后期的上游事件,促进转化生长因子β(TGF-β)的诱导和成纤维细胞的激活;在缺血-非梗死的心脏纤维化模型中,巨噬细胞的招募对间质纤维化的发展必不可少。房颤小鼠模型发现巨噬细胞与心房成纤维细胞之间通过Ang/TRIF/趋化因子途径相互作用:血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)与其受体作用,随之激活心房成纤维细胞,引发β干扰素TIR结构域衔接蛋白(TRIF)高表达,TRIF增强心房内巨噬细胞趋化因子的表达,而AngⅡ本身也对巨噬细胞有激活的作用。


三、巨噬细胞同时导致心房结构重构与电重构


  脂多糖(LPS)诱导产生的促炎巨噬细胞对心房重构和房颤的重要性已经得到证实,其作用主要表现在使房颤发生率上升、缩短心房有效不应期(AERP)、减弱Ica-L;巨噬细胞诱导结构重构和电重构的主要方式是分泌细胞因子。


  巨噬细胞分泌促炎性细胞因子,包括肿瘤坏死因子α (TNF-α),白介素-1β (IL-1β),白介素-6 (IL-6),白介素-15 (IL-15),这些细胞因子在房颤患者中都是增高的。TNF-α主要由激活的巨噬细胞分泌,它不仅能作为房颤患者的炎症标志物,而且在房颤中起着多方面的作用:1)TNF-α可以改变缝隙连接蛋白40 (connexion 40)和缝隙连接蛋白43 (connexion43)的表达和分布,导致传导的异质性并对心房纤维化起着病理性的促进作用。这一效应可能通过TGF-β/Smad信号传导途径介导,将心脏成纤维细胞转化为肌成纤维细胞,并增加基质金属蛋白酶(MMPs)的释放;TNF-α可以直接改变心肌细胞的钙离子运作;TNF-α促进心肌细胞的凋亡和肌溶解,导致心房扩大和电传导异常。IL-1β介导促炎性巨噬细胞诱导的电重构并对于房颤有着直接作用。作为经典的免疫应答途径,房颤患者心房中迁移的巨噬细胞表达TGF-β和IL-6要比正常情况下多。这两种细胞因子是公认的能够影响心肌细胞传导性和电稳定性的因子,还能够诱导成纤维细胞的激活,导致细胞外基质纤维化沉积。上述细胞因子所致的心房内改变为折返子提供了必要的基础。除了细胞因子,巨噬细胞也能分泌趋化因子,房颤患者的白介素-8 (IL-8)和单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)水平提高,但其具体机制不明,推测趋化因子通过提供间接活化和招募中性粒细胞及淋巴细胞的条件,使各种不同的免疫细胞相互联系,共同作用于房颤。


四、QKI与房颤


  QKI (quaking homolog)是一种RNA结合蛋白,它能够维持RNA的稳定性,调节RNA剪切、靶RNA的核外运输和蛋白翻译。最新研究发现LPS诱导激活的促炎性巨噬细胞中QKI的表达下降,且QKI能够抑制单核细胞向巨噬细胞的分化。QKI的高表达能够提高白介素-10 (IL-10)的表达,这意味着它实际上是一种抗炎物质,能够调节促炎/抗炎巨噬细胞的平衡。生物信息学预测QKI能够结合在CACNA1C(L型钙离子通道的α1C亚基)的mRNA上,上调CACNA1C的表达,增加Ica-L。按照这种方式,如果心房肌细胞的QKI的表达被抑制,其Ica-L水平将会被下调,从而导致电重构;巨噬细胞抑制心房肌细胞QKI的表达主要是通过分泌IL-1β来介导的,这也提示着QKI可能是一个潜在的治疗靶点。


五、NLRP3炎症体与房颤


  NLRP3炎症小体是一个关键的炎症信号复合物,它能够被PAMPs,DAMPs,TNF,IL-1等激活,并对固有免疫进行调节。NLRP3在免疫细胞如巨噬细胞中的经典的作用主要是促进炎性体聚集,激活天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1),从而促进IL-1β和 IL-18的释放。最近Circulation报道心房肌细胞中NLRP3炎性体一种新的、非经典的作用途径。该研究发现小鼠模型中仅激活心肌细胞中NLRP3便足够引发异位节律点和返折子的产生,其作用机制主要有:激活Ryanodine受体从而增加内质网的Ca2+释放、通过增加Kcna5基因的转录来缩短AERP。除此之外,NLRP3/caspase-1介导的心肌细胞凋亡能够引起DAMPs的释放,激活心脏成纤维细胞并导致纤维化。尽管一些研究表明巨噬细胞中NLRP3炎性体的激活不会增加房颤的可诱导性,且巨噬细胞中NLRP3的激活对房颤的发生来说并不充分,但巨噬细胞的其他功能或许使其成为心肌细胞中NLRP3激活的重要的调节者:活化的巨噬细胞能够分泌IL-1β和TNF-α,二者均可启动心肌细胞NLRP3的激活程序;IL-1β也能够导致心肌细胞中QKI的下调并减弱Ica-L;TNF-α的作用已经在前述文本中作了详细阐述。心肌细胞中活化的NLRP3炎性体信号会激活心脏成纤维细胞并导致结构重构,这一点由纤维化标志物Col1a(编码胶原蛋白1a)和Lgals(编码半乳糖凝集素3)升高的mRNA水平所证实。


  综上所述,根据巨噬细胞的分型、分布和功能深入研究,不断揭示巨噬细胞参与房颤发生发展机制。

 


  图 巨噬细胞诱导房颤的机制  活化的巨噬细胞主要通过肿瘤坏死因子-α和白介素-1β诱导房颤。肿瘤坏死因子-α导致Cx40 和 Cx43的下调,心房纤维化,改变钙离子运转,增加心肌细胞的凋亡和溶解;白介素-1β抑制心肌细胞中QKI的表达,导致 ICa-L的下调。这些改变为房颤提供了必要的基础。Cx40:缝隙连接蛋白-40;Cx40:缝隙连接蛋白-43;QKI: quaking homolog。


    2018/11/24 8:50:45     访问数:477
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