心肾综合征的治疗

作者:寿锡凌[1] 
单位:陕西省人民医院[1]

分型与概述


  肾功能不全是心衰常见的合并症,为心衰患者带来较差的生活质量及远期预后。2008年,Ronco等人1将心肾之间的这种由一个器官的急性或慢性的功能障碍引起另一器官的急性或慢性功能障碍的病理生理过程定义为心肾综合征(cardio-renal syndrome  CRS),并根据不同病理生理特点及病程长短将CRS分为5型(表1) 。其中由心功能不全为始动因素引起的CRS为CRS1型及CRS2型, 1型CRS又可以根据血流动力学分为4个亚型2(表2)。在实际临床工作中约30%急性心衰患者伴有肾功能的恶化(1型CRS),而约60%慢性失代偿性心衰患者表现出肾小球滤过率 (GFR)的下降(<60ml/min/1.73m2),提示为2型CRS。无论是1型或2型心肾综合征,肾功能都是远期预后的独立预测因子3。


  CRS发病机制较为复杂,目前公认的包括交感神经系统过度兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活、血流动力学障碍、炎性反应、氧化应激、贫血、分子信号通路异常、药物影响等。近年来,随着我国心血管疾病发病率逐年升高,与之相伴的是CRS发病率的增加,与心衰状态相伴的神经体液因素、高血压、低血压、贫血等因素都有可能使肾功能进一步恶化,如何有效的治疗心肾综合征是目前需要面对的难题。在保护心、肾功能,预防并发症这一治疗原则下,常用的治疗方法包括以利尿剂、血管活性药物、神经激素拮抗剂、促红细胞生成素(EPO)等为主的药物治疗和以超滤、CRRT等为主的非药物治疗,每种治疗方法都有特定的目的及作用,然而并不是每种治疗方法都适用于任何患者,在不同病理生理状态下,治疗方式也有所不同。本文拟针对1型及2型心肾综合征常见的病理生理状态的治疗及进展予以综述。

 


表1 心肾综合征的分型(Table 1)

 


表2  1型心肾综合征(CRS)的分型 (Table 2)


神经体液因素

 

  心衰状态下由于心脏射血量减少,激活交感神经系统,过度激活的交感神经系统会使心脏β受体密度和敏感度降低、心肌细胞肥大、血管内膜增厚,左心室功能受损进而射血量降低、肾脏灌注不足,交感神经兴奋和儿茶酚胺分泌进一步增多,形成心、肾功能恶化的恶性循环。而RAAS(肾素-血管紧张素-醛固酮)系统在心衰状态下也处于长期激活状态,肾素、血管紧张素及醛固酮持续分泌,引起水钠潴留、全身血管强烈收缩及肾小球滤过率降低, 最终导致心脏、肾脏结构和功能损伤,心室重构、肾组织纤维化(图1)。在心衰的治疗与管理中,抑制神经体液活动是一个重要措施,β受体阻滞剂可以阻断交感神经,起到减慢心律,降低心肌收缩力,减少心肌耗氧量的作用,降低心衰及慢性肾脏疾病患者的死亡率5,但需要注意不能应用于急性心衰患者。ACEI 和 ARBs阻断RAAS系统,抑制心肌重构,降低尿蛋白含量,但同时也会阻断肾小球血流的自身调节机制,引起肾血流的增加而导致部分患者的肾小球滤过率(GFR)下降,即“假性肾功能恶化”6,这种情况通常见于大剂量应用ACEI/ARBs或者合并强力的利尿治疗时7,因此对于伴有高钾血症或肾功能恶化风险的患者,应用RAAS拮抗剂期间应注意规律监测电解质和肾功能(肌酐、尿素氮)。


图 1 (Figure 1) CRS的病理生理及药物作用位点


  ARB/脑啡肽酶抑制剂(Angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)是近年来心衰领域中的新型药物,可同时抑制RAAS和脑啡肽酶,抑制脑啡肽酶可阻断内源性利钠肽等的降解,提高内源性ANP及BNP的水平,因此此类药物同时具有利钠利尿、舒张血管及预防和逆转心肌重构的作用。多部欧美指南均推荐对于有症状的心衰患者应用ARNI替代ACEI治疗8-9。其代表药是LCZ696(沙库比曲缬沙坦片)。在对比研究缬沙坦沙库比曲片与依那普利的PARADIGM-HF试验显示,与依那普利组相比,缬沙坦沙库比曲片在主要复合心血管终点(心血管死亡或首次心衰恶化住院复合终点)的风险降低 20%(21.8% vs 26.5%),心血管死亡率降低 20%(13.3% vs 16.5%),首次心衰恶化住院率降低 21%(12.8% vs 15.6%),全因死亡率降低16%(17.0% vs 19.8%),明显优于依那普利10,虽然ARNI在各方面都显示出良好的效果,但需注意此类药物不应用于有血管性水肿病史的患者,在使用时还需对血管性水肿的症状进行严密观察,特别是易于发生血管性水肿的人群9。


  除了交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活外,心衰状态下,精氨酸加压素(AVP)的浓度也会升高,AVP与肾小球集合管的V2受体结合,引起水潴留和稀释性低钠血症,进一步加重心脏负荷。托伐普坦是一种AVP V2受体拮抗剂,通过拮抗AVP与V2受体的结合,使尿液中水排泄量增加,提高游离水的清除率,降低尿液渗透压,提高血钠浓度。在纳入了约4133名失代偿心衰患者的EVEREST研究中, 两个短期试验显示托伐普坦具有减轻体重、减少呼吸困难及水肿的效果, 而长期试验经过两年随访发现,并没有证据表明其能减少心衰患者的远期心血管死亡率及发病率11。然而,亚组分析证明,托伐普坦可以减轻合并低血压及肾功能损害的患者的临床症状并增加血清钠离子浓度12。最近,一系列针对急性失代偿心衰患者的研究表明,高风险的急性失代偿心衰患者应用托伐普坦联合传统抗心衰治疗对比单纯传统抗心衰治疗,可以更好的预防肾功能的恶化13-15。


急性CRS伴水钠潴留


  对于急慢性心力衰竭的患者来说,合理的容量管理是治疗心衰的基石,因此,利尿剂的作用尤为重要,其可以减少水钠潴留,减轻心脏负荷。利尿剂在心衰治疗中的独特作用决定了它不可替代的地位,但是在应用过程中常常会遇到利尿剂抵抗,随着剂量的递增,体液潴留仍无法得到有效控制,影响利尿的实际效果。


  近10年来,针对心衰治疗的超滤技术取得了极大的发展,在很多欧美心衰管理指南中都将其推荐为利尿剂抵抗情况下的替代治疗8-9,超滤过滤器中的半透膜会透出水分及小分子物质,同时通过溶剂拖拽作用来清除血液中的杂质,起到减少水钠潴留的作用 。目前对于超滤的应用仍存在一定争议,UNLOAD 及CARRESS-HF这两项研究表明,无论是对于肾功能的恢复还是远期预后,都没有足够的临床证据表明超滤治疗可以使患者受益16-17。但超滤减轻体液潴留的短期疗效明显,早期超滤可使患者从中获益,仍是面对利尿剂抵抗的一个重要选择。


  利尿剂抵抗也可能来源于一些其它的病理因素,需要针对病因进行特定治疗。对于部分继发于肾灌注减少的利尿剂抵抗患者来说,可通过增强心肌收缩力或应用肾血管扩张剂来增加肾脏的有效灌注来解决利尿剂抵抗。


急性CRS伴正常或偏高血压


  高血压是急性失代偿心衰常见的临床表现,需应用血管扩张剂降低血压,减轻心脏负荷。一些经典的药物例如硝普钠及硝酸甘油的作用不可忽视18。相对于传统血管扩张剂的应用, 奈西利肽是一种重组人B型利钠肽,其本质上是一种血管扩张剂,可以应用于以神经激素激活和射血分数降低并且收缩压正常或相对升高(>110mmHg)为主要特征的失代偿性心衰患者。通过补充外源性BNP,可以有效的缓解呼吸困难等症状,其主要的不良反应是与剂量相关的低血压。然而近年来围绕奈西立肽最大的争议是其对患者肾脏功能的影响,ASCEND-HF试验中,在包括利尿剂的常规治疗的基础上加用常规剂量的奈西利肽显示其无明显肾功能的保护作用19.20。 在另一项ROSE研究中,对急性失代偿心衰及肾功能不全患者在常规利尿治疗的基础上应用小剂量奈西利肽(0.005 mg/kg/min 持续超过72小时),同样未表现出其对缓解淤血及肾功能恢复上的额外作用21。在2016年进行的针对奈西利肽的荟萃分析显示其并没有明显肾脏保护作用 ,而心血管相关副作用(低血压,心动过缓)的发生率明显增高22。因此,在实际工作中对奈西立肽的应用仍需谨慎。


急性CRS伴低血压


  当因低血压而并发急性CRS时,可通过应用正性肌力药物增加心脏输出量而增加肾灌注从而改善肾脏功能及储备能力。肾上腺素能受体激动剂(多巴胺、多巴酚丁胺),磷酸二酯酶抑制剂(米力农)和钙增敏剂(左西孟旦)都可以起到类似的作用。同样具有相同作用的还有洋地黄类药物,尽管在各个指南都降低了洋地黄类药物在心衰中的治疗地位8-9,但在改善症状、降低心衰住院率方面,洋地黄类药物仍有一定的作用。不仅如此,基于DIG(Digitalis Investigation Group)研究数据的回顾性分析显示地高辛的长期应用可改善患者的肾脏功能,而地高辛疗法在减少死亡和住院治疗方面的整体效果在部分表现出良好肾脏反应的病人中更为明显23,然而实际应用中效果如何还需要更多的临床研究去证实。


  多巴胺是常用的β受体激动剂,小剂量应用激动多巴胺受体,降低外周阻力,扩张肾血管、冠脉和脑血管,而中等剂量激动β1和β2受体,增强心肌收缩力,扩张血管特别是肾小动脉扩张,改善心衰血流动力学异常。在DAD-HF研究中,60名患者在静脉推注40mg呋塞米后,随机分入大剂量呋塞米组(20mg/h,持续泵入8h)及小剂量多巴胺(5ug/kg/min,持续8h)联合小剂量呋塞米(5mg/h,持续8h)组(,试验结果显示,相对于单独大剂量静脉应用呋塞米,小剂量多巴胺联合小剂量静脉应用呋塞米的疗法可显著减少患者肾功能恶化及电解质紊乱的发生率,与联合治疗相比,大剂量呋塞米更容易导致肾功能恶化(9例VS.2例 P=0.042) ; 但两组患者的临床终点(包括住院天数、60天内死亡率、再入院率等)均无明显差异24。而纳入了360名急性心力衰竭的ROSE研究显示,小剂量多巴胺(2ug/kg/min)联合标准利尿治疗对于肾功能的恢复并无明显作用21。


  从以上研究可以看出,传统正性肌力药物对患者的远期预后及肾脏功能的改善作用并不明确。而在需要应用正性肌力药物时,钙增敏剂左西孟旦可以成为一种选择。左西孟旦是一种可以增强心肌收缩力并具有血管舒张功能和缺血保护作用的正性肌力药物,其直接与肌钙蛋白相结合,使钙离子诱导的心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定,从而使心肌收缩力增加,同时通过激活三磷酸腺苷敏感的钾通道使血管扩张,使心脏前负荷降低,当大剂量使用时则具有一定的磷酸二酯酶抑制作用,使心肌细胞内cAMP浓度增高,发挥额外的正性肌力作用。临床前期实验中,左西孟旦表现出对于肾功能保护的有力证据,但是临床试验中仅有有限的数据支持其具有类似作用25-26。左西孟旦的肾脏保护作用在一定程度上是通过对器官的特异性作用而发挥作用的,包括扩张肾小球前动脉、扩张肾动脉和增加肾血流量,其对于肾功能的改善作用早于心脏指数及左室射血分数等指标的改善27,这与比较左西孟旦与多巴酚丁胺在严重低心排出量心衰患者中应用的比较试验(LIDO试验)的观察结果相一致28。在LIDO试验中,多巴酚丁胺提高了患者的心指数及尿量但对GFR无明显影响,而左西孟旦不但提高了患者的心指数及尿量,也提高了患者的GFR。而二者对于肾功能的影响不同的原因很可能来源于左西孟旦通过影响ATP敏感的钾通道而促进动静脉扩张,从而进一步降低了中心静脉压,这对于一些患者来说是影响GFR的主要因素。


  以上这些都表明左西孟旦可能具有一定的肾脏保护作用,而仍需多中心大规模的随机对照试验去进一步证实。在完成这类研究之前,对左西孟旦的应用可根据已发表的指导原则,而对于有潜在肾功能衰竭风险的患者,应用左西孟旦应保持谨慎。


其它治疗


  贫血是CKD患者常见合并症,成年人促红细胞生成素(EPO)主要由肾脏分泌,在CRS患者中贫血的发生主要与EPO分泌不足有关,及时纠正CRS患者的贫血,可以增加血液携氧能力,减轻心脏负荷。而对于合并2型糖尿病的患者,SGLT-2抑制剂(恩格列净)可降低患者并发急性肾损伤/肾衰竭的概率,同时具有心血管保护作用,延长患者远期生存率29。


小结与展望


  心肾综合症是临床上常见的一类综合征,心功能与肾功能之间存在紧密的联系,二者之间相互影响,尤其对于并发于失代偿性心力衰竭的心肾综合征,不能仅就单一系统进行治疗,需综合评估患者的心肾两方面功能,明确始动因素及病理生理机制,从而制定进一步的治疗措施。正确认识心肾综合征内在的病理机制并进行个体化治疗是一个漫长的过程,未来随着越来越多的研究及专家共识的出现,对CRS的防治定会进入一个全新的阶段。


    2018/11/20 19:50:24     访问数:362
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏