射血分数非降低的心力衰竭相关问题分析与处理

作者:张承宗[1] 
单位:天津医科大学第二医院[1]

  心力衰竭和房颤是目前心血管系统疾病尚未攻克的严重危害人民健康问题,心力衰竭合并肺高血压则情况更为复杂和危重,需要深入研究和解决。尤其舒张功能不全(DHF),多表现为射血分数保留(正常)或中间值的心力衰竭(HFpEF, HFnEF or HFmrEF)。


心力衰竭临床分类与特点


  2016年5月欧洲心力衰竭年会将心力衰竭分成三种类型,2016年9 月ESC新公布的欧洲心力衰竭指南确认,中国心力衰竭诊断和治疗指南支持了这个分类和诊断标准。表1心力衰竭分型为:


  (1) 射血分数下降的心衰(HFrEF, LVEF<40%);

 

  (2) 射血分数中间值的心衰(HFmrEF, LVEF40%- 49% );

 

  (3) 射血分数保留的心衰(HFpEF, LVEF≧50%)。

 


  对后面二种心力衰竭属于射血分数非降低心力衰竭(HF with non-reduced EF,HF non-rEF ),提出了基本相同的诊断标准,显然与HFrEF有区别,它们之间有共同点,反映左室舒张功能不全为主,当然也存在差异,应该考虑HFmrEF有一定程度收缩功能降低。


  HFmrEF(HF with mid-range EF),指LVEF40%- 49% ,为独立组,有利于相关研究。2016年Kapoor等根据GWTG-HF数据库分析,2005.1-2013.9 共305家医院99825例有记录LVEF的三种心力衰竭患者,基线统计学结果HFmrEF(称为射血分数边缘值心力衰竭, HF with borderline EF)女性高于HFrEF,低于HFpEF患者;合并高血压、贫血、房颤、脑卒中和抑郁等高于HFrEF,与HFpEF患者接近;缺血性原因明显高于HFpEF,与HFrEF患者接近;缺血病史、糖尿病、外周血管疾病、高脂血症和肾功能不全或透析者多。以及存在心肌缺血有较高的病死率等。促发因素的比较,值得提出EF中间值和降低的HF缺血性心脏病发生率高 ;EF中间值和保留的HF未控制的高血压、呼吸道疾病发生率高,药物治疗的顺从性差。


  2017年发表的HFmrEF研究,西班牙加泰罗尼亚关于HFmrEF4个多中心前瞻性观察研究,3580例心力衰竭中共504例,发生率14%。HFmrEF在多数人口、病因和临床指标处于中间水平,与另外二者有统计学差别。突出可见冠心病心肌缺血发生率高,和HFrEF接近;高血压比HFrEF发生率高;NT-proBNP明显低于HFrEF,与HFpEF无差别。然而,10年累积生存率、HF住院累积发生率、复合终点累积生存率 HFmrEF和HFrEF组与HFpEF组比较明显统计学差别, HFpEF组明显降低;观察10年累积生存率和心力衰竭住院累积生存率,HFmrEF上升为HFpEF组与HFmrEF不变组或下降为HFrEF组比较生存率高,而HFmrEF不变组与下降到HFrEF组比较无统计学差别。今年丹麦Lauritsen j等在ESC心力衰竭杂志发表综述和荟萃分析,包括符合条件的12个研究,共109257例心力衰竭患者。平均年龄HFmrEF处于中间位置,HFrEF和HFpEF分别是72.6±9.8岁和77.6±7.2岁, HFmrEF则为73.6±9.8岁。男性HFrEF 68.5%,HFpEF 40%,HFmrEF 59%。病因和合并症方面,缺血性心脏病、高血压、房颤、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肾小球滤过率都在中间数字,HFmrEF与HFrEF和HFpEF各自之间的比较均有统计学意义。平均随访31±5月,全因死亡和因心血管病死亡比HFrEF和HFpEF显著低;心力衰竭住院率低于HFrEF,略高于HFpEF。


  由此可见,三种心力衰竭之间确实存在临床表型和预后方面的差别,HFmrEF兼有HFrEF和HFpEF的临床特点。但是更多的是HFmrEF仍然接近HFpEF,反映存在收缩功能下降的成分,属于舒张功能不全为主的范畴,处理上更着重这方面。


  另外一种既往为HFrEF,现在> 40%不属于舒张性心衰,可以称为射血分数恢复的心衰(HFrecEF),HFrecEF死亡率更低,仅为4.8%,住院次数少,终点事件更少,与HFrecEF病变比较单一有关,其预后更好,病因和既往病历记录十分重要的,需要注意区别。HFmrEF统计预后较好,不能完全排除有HFrecEF的患者。


  对HFpEF(包括HFmrEF)非心脏原因的症状和表现常常并存,甚至是心力衰竭的因素,包括肺部疾病、贫血和肥胖引起的气短,增加诊断困难。超声心动图检查E/e’与静息状态左室舒张末压(LVEDP)有一定相关性,但是很多HFpEF患者LVEDP正常,经心导管运动试验测定肺毛细血管楔压(PCWP)、心排血量(CO)、氧摄取率、和乳酸,在鉴别呼吸困难是心脏或非心脏原因有价值。有统计HFpEF休息状态30%脑钠肽正常,增加仅发生在运动过程中。总之诊断标准还会随认识的增加而发生变化。


射血分数非降低心力衰竭本身的处理


  鉴于HFpEF(包括HFmrEF)是一个由多种病因引起的临床综合征,故循证的HFpEF 治疗与个体化的治疗并不矛盾,临床实践中应坚持两者相结合。


  既往改善HFrEF或收缩功能衰竭的药物,临床研究未能证实ACEI/ARB、β受体阻滞剂能改善HFpEF患者的预后和降低病死率,在HFpEF目前临床试验不能达到一级终点。在涵盖了EF 40%或45%以上的心力衰竭患者中,包括地高辛DIG-Ancillary、培哚普利的PEP-CHF、厄贝沙坦的I-PRESERVE、坎地沙坦的CHARM-P、奈比洛尔的SENIORS和醛固酮受体拮抗剂螺内酯的TOPCAT研究等。总体对预后指标均为中性结果,其中CHARM-P和TOPCAT可以改善住院率,有关指南关于血管紧张素受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂有Ⅱb的推荐,这里不再赘述。


  常规处理主要是引发舒张功能不全的上游治疗,包括血压、血糖、血脂和体重控制等。适度利尿,合适的容量管理,心房颤动患者心率或节律控制,应用盐皮质激素拮抗剂-螺内酯等。“中国心力衰竭诊断和治疗指南2018”指出,所以高血压患者首先是高血压规范治疗按照目前高血压指南,将血压控制在130/80 mmHg以下(Ⅰ,C)降压药物推荐优选ACEI/ARB、β受体阻滞剂(Ⅱa,C)。存在容量负荷过重的患者首选利尿剂(Ⅰ,B)。TOPCAT研究亚组分析提示螺内酯可降低HFpEF患者因心衰住院风险。对LVEF≥45%,BNP升高或1年内因心衰住院的HFpEF患者,可考虑使用醛固酮受体拮抗剂以降低住院风险(Ⅱb,B)。


  初步研究显示,HFmrEF在病因学、临床特点、影像学表现、合并症、治疗及预后等方面介于HFrEF与HFpEF之间。HFmrEF中缺血性心脏病的患者比例与HFrEF相似,明显高于HFpEF患者。部分HFmrEF可转变为HFpEF或HFrEF,从HFmrEF进展到HFrEF的患者预后比那些保持在HFmrEF或转变为HFpEF的患者更差[。对一些随机对照试验的回顾性分析以及荟萃分析表明,ACEI/ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂可能改善HFmrEF患者的预后。


  基础心血管疾病(如房颤、高血压、冠心病、肺动脉高压)以及合并症(如糖尿病、慢性肾脏病等)的不同,HFpEF患者的病理生理机制差异很大。非心血管疾病也是HFpEF患者死亡和住院的原因。故建议对HFpEF和HFmrEF患者进行心血管疾病和非心血管疾病合并症的筛查及评估,并给予相应的治疗,以改善症状及预后(Ⅰ,C)。


  对于仍然在研还不成熟的药物国内外指南没有列出,更不能推荐,有待研究结果获得充分证据。值得关注的是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)-- 沙库巴曲/缬沙坦(诺欣妥)对HFrEF临床试验PARADIGM-HF和ESC大会发表的TRANSITION取得阳性结果。延展到HFpEF研究的PARAMOUNT也完成12周一级终点--沙库巴曲/缬沙坦(LCZ696)与缬沙坦比较NT-proBNP基线值明显下降等结果。包括中国在内诺欣妥与缬沙坦比较的PARAGON-HF长期疗效和安全性的随机、双盲大规模Ⅲ期临床研究正在进行。


  针对HFpEF可能有效的治疗药物研究还包括雷诺嗪(Ranolazine)、伊伐布雷汀(Ivabradine)、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂( sGC stimulator-利奥西胍-Riociguat、vericiguat )、磷酸二酯酶-5 (PDE-5)抑制剂(西地那非-sidenafil、他达拉非-tadalafil)白介素1受体拮抗剂(anakinra)、Alagebrium chloride (ALT-711)、硝酸盐(提供NO)、重组松弛素(serelaxin)和基因治疗等,有关的试验结果还不能证明上述药物对改善预后的影响。其中,伊伐布雷汀作为窦房结If电流抑制剂降低心率,对HFrEF即收缩功能衰竭治疗作用已经得到证实,SHIFT研究结论获得FDA批准。但是,最近Kosmala等HFpEF的小规模研究主要是针对降低运动心率后运动耐量、VO2峰值等影响,研究结果一级终点是恶化,次要终点没有统计学意义,与2013年Kosmala等研究改善运动能力和VO2峰值结果不一致,还需要大规模临床试验进一步研究[49]。RALI-DHE研究晚钠电流抑制剂雷诺嗪改善了一些血流动力学结果(LVEDP、PCWP),但是没有改变心肌松弛性参数 。关于可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂Vericiguat心力衰竭初步研究(SOCRATE)分两个部分:SOCRATES-REDUCED  和SOCRATES-PRESERVED,分别剂量1.5mg滴定到10mg与安慰剂对照,前者HFrEF结果, NT-proBNP水平没有差别,耐受性好,进一步分析显示高剂量 BNP水平有下降。后者HFpEF  结果汇总3个高剂量组,与安慰剂比较没有差别。 Verriciguat耐受良好。探索性终点根据生活质量KCCQ 临床总结评分(CSS)10mg分组平均19.3 ±16.3分,安慰剂基线值9.2分,p=0.0017,有明显生活质量改善 。因此还需要进一步临床试验。松弛素(relaxin)是一种人体自然产生的肽类,妊娠时正常分泌的激素, 使妊娠妇女趾骨韧带松弛。Serelaxin是一种人类内源性肽(relaxin-2)重组药物,包括了一系列通过 G蛋白偶联受体发挥作用的肽类。松弛素水平升高能够增加肾血浆流量及肾小球滤过率,减弱肾脏血管对血管紧张素II的反应,增加心排血量,降低系统血管阻力。通过一氧化氮(NO)合酶、血管内皮生长因子通路、基质金属蛋白酶及内皮素B受体的激活均可调节血管舒张过程,主要用于急性心力衰竭。RELAX-AHF试验入选了1161例症状开始在16 h的AHF患者,Serelaxin可以显著缓解HFpEF和HFrEF患者急性呼吸困难症状,降低AHF患者的住院时间和增加180 天存活率。还有两个Ⅲ期临床试验RELAX-AHF-2和 RELAX-AHF-ASIA研究将进一步评价Serelaxin对AHF患者的作用。


  仍然在关注β-受体阻滞剂对HFpEF的作用,文献荟萃了12个β-受体阻滞剂试验结果,证实EF ≥ 40% β-受体阻滞剂治疗减少全因死亡,但是对住院率没有影响,β-受体阻滞剂对这类患者是合适的治疗选择。2010年我国上海周京敏教授牵头多中心β-PRESERVE研究,应用美托洛尔缓释剂对HFpEF的长期病死率和致残率的评价有待结果发表。


  对于非药物器械治疗方面,包括CRT等有关研究未得到阳性结果。


HF non-rEF合并肺高血压的处理


  HF non-rEF部分或严重患者并发肺高血压(或译成肺动脉高压),属于肺动脉高压2008年Dana Point分类的第2类,即左心疾病相关性肺高血压(PH-LHD)(注:国内专家对分类的肺动脉高压中译名有不同意见,本人采用其中一种名称,不代表一定准确,但是此类型为第2类是明确的)。2018年2月27日-3月1日在法国尼斯召开的第六届世界肺高血压会议(WSPH)第四专家组 ( Task Force 4) 关于 PH 定义和诊断分类方面的更新,将毛细血管前性 PH 定义更新为: mPAP>20mmHg, PAWP <15mmHg, 肺血管阻力 (pulmonary vessel resistance, PVR) >3WU,原右心导管标准  mPAP>25mmHg。应该提出 mPAP>20mmHg不是疾病定义,仅表示肺动脉压力异常增加。对属于第2类没有变化。表2

 

表2  2018年第六届世界肺高血压会议肺高血压临床诊断分类

 


  HFmrEF合并PH单独关注更少,放入HFpEF ,许多文献HFpEF涵盖了射血分数从40%到50%和以上的范畴。射血分数保留的心衰相关肺高血压(PH-HFpEF)属于毛细血管后肺动脉高压,即mPAP≥25mmHg, PCWP>15mmHg。根据血流动力学新分类,可以分成2类:单纯性毛细血管后肺高血压(Ipc-PH), DPG<7mmHg, 肺动脉舒张压差 DPG=肺动脉舒张压 (DPAP)-肺毛细血管楔压(PCWP), 或称被动性PH;另外1类是毛细血管前和后共存的PH,或称混合性PH,DPG ≥ 7mmHg,即Cpc-PH。虽然还有不同研究结果,但是有文献报告DPG ≥ 7mmHg,特别是联合肺血管阻力(PVR)>3 WU和预后不良有关。


  HFpEF相关PH处理能够做些什么?被动性或单纯性毛细血管后肺高(Ipc-PH)仍然是处理HFmrEF和HFpEF,是PH的上游治疗 。包括血压、血糖、血脂和体重控制等。适度利尿,合适的容量管理,心房颤动患者心率或节律控制,应用盐皮质激素拮抗剂-螺内酯等。


  2015 ESC/ERS关于 PH诊断治疗指南对左心相关肺高血压(PH-LHD)处理进行了推荐,包括以下几个方面:最优化处理是治疗基础疾病(I B);考虑PH-LHD前鉴别和治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺栓塞(PE)、睡眠呼吸暂停综合征(SAS)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)等情况 (I C);在有创检查基础上评估PH,进行最佳容量管理(I C);DPG和/或PVR升高应到肺血管病中心,明确诊断和个体化治疗(II a,C);除候选心脏移植和/或埋藏左心室(LV)辅助装置不推荐进行血管反应性试验(III C); 不推荐批准用于PAH靶向药物在PH-LHD使用(III C)。第六届WSPH对PH-LHD的治疗仍然维持目前推荐,指出,没有证据支持对PAH有作用的药物用于PH-LHD,虽然PDE5抑制剂对PH-LHD亚组可能有益,不能用PAH治疗对PH-LHD患者开放应用,正在进行或完成的研究应包括在随机临床试验中。已经完成的中小规模临床研究,多数简单、单中心,缺少精心设计长期临床结果, 是中间血流动力学终点,其中有磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非;鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱-- riociguat(DILATE-1试验);内皮素受体拮抗剂马昔腾坦(Macitentan) MELODY-1 研究等。非全部统一应用右心导管方法做出诊断,标准不一致,病理生理学和血流动力学改善和临床效果多不相关,特别是没有试验专门评价Cpc-PH。磷酸二酯酶-5抑制剂除了Guazzi等完成的西地那非试验,主要是病情比较重的Cpc-PH患者取得阳性结果(mPAP和PAWP下降,心脏指数升高,右室功能改善),包括应用西地那非的RELAX研究等都没有得到一级终点。可喜的是国内上海仁济医院沈节艳教授团队关于Rho激酶抑制剂法舒第尔在PH-HFpEF患者前瞻性研究,比较HFpEF合并PPH(即 Ipc-PH)与 HFpEF合并RPH(即  Cpc-PH)法舒地尔治疗前后SpO2、NT-pro-BNP、6MWD和NYHA功能分级的变化,初步结论法舒地尔对反应性肺高血压--RPH-HFpEF(即Cpc-PH)比被动性肺高血压—PPH更有效的精准治疗。


  利奥西呱(Riociguat,商品名安吉奥)是首个鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂,有独特双重作用机制,不依赖于体内NO水平。独特双重作用机制,不依赖于体内NO水平。不依赖于NO直接刺激NO-sGC-cGMP途径,增加cGMP生成,从而扩张血管;另一方面,通过提高sGC对内源性NO的敏感性,增加GMP生成,从而扩张血管。首个今年同时获批PAH和CTEPH 两个适应症的PH靶向治疗药物。临床试验继续探索PH-LHD的应用可能性。针对PH-HFpEF 前面已经叙述的DILATE-1研究对mPAP没有明显作用; 改善了研究中血流动力学和超声心动图参数,riociguat耐受性良好,没有达到主要终点。


  现在还在继续进行的Ⅱ期临床研究包括口服利奥西呱的DYNAMIC研究、口服treprostinil—曲前列地尔(瑞莫杜林)的SOUTHDAW设计等多项观察,结果拭目以待。另外,还要根据HFpEF及合并PH复杂的易感和临床表型结合的个体化进行精准医学治疗策略。

 

  晚期右心衰竭和心脏辅助装置及肺移植处理从略。


结语


  HFpEF主要是上游治疗,除了原有控制有关疾病和危险因素治疗方法外,包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)的,即诺欣妥PARAMOUNT研究已经获初步效果,更大规模临床试验PARAGON-HF正在进行。其它血管活性药物,如可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂类和重组松弛素等也在探索。


  HFpEF相关PH,现有靶向药物疗效及对预后影响均不理想, 重要的是针对混合型PH(Cpc-PH)大规模多中心试验。我国对Rho激酶抑制剂法舒地尔观察得到初步可喜结果。简要报告了现在有关的临床试验。对这类患者还需要对混杂因素进行个体化精准治疗。目前药物临床试验预后研究还在世界各肺血管病中心进行中,等待对患者有效的结果。

 

参考文献从略


    2018/11/5 11:40:15     访问数:298
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