2018冠心病抗栓新动态与新思考

作者:周胜华[1] 肖宜超[1] 
单位:中南大学湘雅二医院[1]

一、阿司匹林冠心病一级预防应聚焦ASCVD高危人群—— ARRIVE研究与ASCEND研究的启示

 

  阿司匹林作为心血管疾病二级预防的基石,其一级预防作用一直存在争议。2018ESC年会期间揭晓的ARRIVE研究发现,心血管风险较低的人群应用小剂量阿司匹林并未使获益;而ASCEND研究发现,无CVD病史的糖尿病患者一级预防无获益。

 


  1.ARRIVE研究及ASCEND研究简介


  ARRIVE研究采用随机化、双盲、安慰剂对照设计,共纳入12546例未诊断心血管病的受试者,男性≥55岁并伴有2-4个危险因素(总胆固醇>5.18mmol/L或LDL-C>3.37mmol/L、吸烟、HDL-C<1.0mmol/L、高血压或正在接受降压药物治疗、早发冠心病家族史),女性≥60岁并伴≥3项危险因素(总胆固醇>6.13mmol/L或LDL-C>4.14mmol/L、吸烟、HDL-C<1.0mmol/L、高血压或正在接受降压药物治疗、早发冠心病家族史)。将受试者随机分为两组,分别应用肠溶阿司匹林100mg/d(n=6270例)或安慰剂(n=6276例)治疗,中位数随访时间60个月。主要有效性终点为首次发生心肌梗死、卒中、心血管死亡、不稳定型心绞痛或短暂脑缺血发作。安全性终点包括出血事件以及其他不良事件。至随访结束时,ITT分析显示,阿司匹林组与安慰剂组受试者主要终点事件发生率分别为4.29%与4.48%(HR 0.96;95%CI 0.81–1.13;p=0.6038)。胃肠道出血事件(大多数为轻微出血)发生率分别为0.97%与0.46%(HR 2.11;95% CI 1.36–3.28;p=0.0007)。两组间严重不良反应事件及其他任何不良反应事件发生率均无显著差异。两组受试者死亡率分别为2.55%与2.57%,无显著差异。研究结果表明,对于无心血管疾病且心血管危险较低人群,应用阿司匹林进行心血管事件一级预防不能获益,且可能增加胃肠道出血事件风险,但不会增加总体不良事件与严重不良事件发生率。

 


  ASCEND研究是一项随机、平行、析因设计研究,纳入15480名糖尿病且无CVD的患者,分为阿司匹林组(100mg/d,n=7740)和安慰剂组(n=7740),平均随访7.4年。研究结果显示,阿司匹林组中有8.5%发生主要不良心血管事件(血管性死亡,心肌梗死或卒中/短暂性脑缺血发作),而安慰剂组为9.6%,两者具有显著性差异(p = 0.01)。析因分析提示阿司匹林对于复合终点事件中的各个终点都有着预防作用。亚组分析还发现,无论是低危还是中高危糖尿病患者,阿司匹林都有着预防心血管事件发生的作用。而且对于体重低于70kg的患者,阿司匹林并未起到有效的预防作用。在安全性方面,阿司匹林组中有4.1%发生大出血(颅内出血,胃肠道出血或视力威胁性眼出血),而安慰剂组为3.2%(p = 0.003)。不同类别的基线风险中不良事件的减少或出血事件的增加是相似的。通过对血管事件危险程度进行分级,可以发现阿司匹林在不同危险分级的患者中都有着预防和降低严重血管事件发生的风险。但伴随而来的是出血风险也都相应升高。研究结果表明,无CVD病史的糖尿病患者使用阿司匹林一级预防可能无获益。


  2.ARRIVE研究与ASCEND研究解读


  首先,心血管事件危险分层是应用阿司匹林进行一级预防的基础,只要在心血管事件风险增高的人群应用阿司匹林才会发挥利大于弊的预防作用。两个研究整体心血管风险处于较低水平,因此不能否认阿司匹林在高危人群中的获益。

 

  其次,真实世界心血管风险因素控制情况远远低于随机对照试验(RCT),在RCT研究过程中,所有受试者均受到非常完善的综合管理,其心血管危险因素的控制情况是真实世界中很难达到、很难实现的。在我国人群中尤为如此。因而同时存在多种危险因素且未得到良好控制者,阿司匹林预防心血管事件的作用确实很难发挥出来。因此不能全盘否认阿司匹林在一级预防中的地位。


  最后, 以欧美人群为基础的RCT结果也不能完全代表真实世界尤其是中国的实际情况。国人阿司匹林一级预防应谨遵中国指南,因为指南制定是基于我国ASCVD长期队列研究的结果。


  3.阿司匹林在冠心病一级预防中的应用原则


  阿司匹林在心血管疾病一级预防中应基于个体风险,2017年《中国心血管病预防指南》基于我国ASCVD长期队列研究制定了具有中国特色的心血管危险评估工具,以准确评估我国人群的心血管风险,同时对阿司匹林的一级预防使用人群做出了明确推荐:(1)高脂血症患者:TC≥7.2mmol/L或LDL-C≥4.9mmol/L,年龄≥55岁(IIa,B)。(2)10年ASCVD发病风险≥10%。(3)糖尿病患者,年龄≥50 岁,伴有以下至少1项主要危险因素:早发心脑血管疾病家族史(男<55岁、女<65岁发病)、高血压、吸烟、血脂异常(TC≥5.2mmol/L或LDL-C≥ 4.9mmol/L或HDL-C<1.04mmol/L)或蛋白尿(尿白蛋白/肌酐比值≥ 30mg/g)(IIa,C)。(4)高血压患者,血压控制良好(<140/90mmHg),伴有以下3 项危险因素中的至少2项:年龄(男性≥ 45岁或女性≥ 55岁)、吸烟、低HDL-C(<1.04mmol/L(IIa,B)。(5)慢性肾脏疾病患者,eGFR 30-45mL/(min·1.73 m2)(IIb C)。(6)不符合以上条件者,同时具备以下5项危险因素中至少4项:年龄(男性≥45岁或女性≥55岁)、吸烟、早发心脑血管疾病家族史、肥胖(BMI≥ 28kg/m2)、血脂异常(IIa,C)。

 


二、GLOBAL LEADERS研究:“降阶治疗”——单抗的潜力


  1.GLOBAL LEADERS研究介绍


  GLOBAL LEADERS研究是一项多中心、跨国、开放标签、优效性的随机对照临床试验,旨在探讨与标准抗血小板治疗方案相比,PCI术后替格瑞洛与阿司匹林合用一个月,其后替格瑞洛单药长期治疗的方案是否能改善冠心病支架置入术后患者的长期预后。研究人群定义为接受PCI治疗的"all comers",最终入组15991例接受Biolimus A9药物洗脱支架置入的患者。ACS及稳定型冠心病(SCAD)患者随机分组接受治疗,一组接受替格瑞洛90 mg bid合用阿司匹林100 mg qd 1个月,其后替格瑞洛单药治疗至术后24个月;一组接受标准抗血小板药物对照治疗,即ACS患者接受阿司匹林100 mg qd与替格瑞洛90 mg bid治疗12个月,SCAD患者接受阿司匹林100 mg qd加氯吡格雷75 mg qd治疗12个月,之后均以阿司匹林单药治疗至术后24个月。主要研究终点为全因死亡或新发Q波心肌梗死;关键次要安全终点是BARC定义的3或5级出血事件。研究结果发现,入选患者中SCAD和ACS的比例分别为53%和47%;ACS中不稳定型心绞痛约13%,NSTEMI 约21%,STEMI约13%;与既往PLATO、PEGASUS等研究相比,GLOBAL LEADERS研究人群的总体缺血风险偏低。从主要终点来看,研究并未达到预期目的。与对照组相比,虽然试验组2年主要终点事件发生率有降低趋势(3.81% vs. 4.37%),绝对风险降低0.56%,相对风险降低13%(RR 0.87,95%CI 0.75~1.01),但未得出优效性结论(P=0.073)。同时,在安全性方面,两种治疗策略也没有显著差别,试验组与对照组BARC 3或5级出血发生率分别为2.04%、2.12%(RR 0.97,95% CI 0.78~1.20,P=0.77)。研究表明,长期替格瑞洛单药治疗并不优于标准治疗方案。

 


  2.GLOBAL LEADERS研究意义


  首先,GLOBAL LEADERS研究挑战阿司匹林基石地位,提供了一种潜在抗栓策略。PCI术后“降阶治疗”,即DAPT1月后长期单用替格瑞诺策略,初看不合常规,有些冒险,但若从平衡缺血和出血的角度来看,又合情合理,为PCI术后抗血小板治疗领域的研究开拓了一片新天地。其次,PCI术后12~24个月的抗血小板治疗方案是临床争论的热点,但以往多关注DAPT和阿司匹林单抗的比较,而GLOBAL LEADERS研究则进行了替格瑞洛和阿司匹林单药治疗的比较,虽然从效果来看并不很理想,但至少从安全性角度为今后提供了思路和证据。另外,该研究探索了替格瑞洛在SCAD患者中的应用,纳入人群中包括53%的SCAD患者,研究证据对于进一步探讨替格瑞洛在SCAD患者中应用的有效性和安全性有很大帮助。


三、房颤患者PCI术后抗栓治疗2018北美专家共识要点

 


  

接受PCI治疗的房颤患者应用OAC的管理流程


  随机临床试验表明,与三联治疗相比,在出院时开始采用OAC+一种P2Y12抑制剂(不包括阿司匹林)的双联抗栓治疗策略,出血并发症风险显著降低,血栓事件无明显增加。因此,共识建议大多数患者采用双联治疗。

 

 

  在考虑接受双联治疗的患者中,建议围PCI期使用阿司匹林。对于高缺血/血栓风险和低出血风险的患者,共识认为在出院后的一段时间内继续使用阿司匹林(三联治疗)是合理的。虽然阿司匹林的治疗持续时间由治疗医师决定,但在这些患者中,PCI术后延长阿司匹林治疗1个月是合理的,且很少超过1个月。


  双联治疗方案的持续时间及SAPT停止的时间,应考虑患者的缺血/血栓和出血风险特征。


  与之前的建议一致,大多数患者应考虑在1年时停止SAPT(单抗血小板,首选P2Y12抑制剂而非阿司匹林)。然而,对于低血栓风险和高出血风险的患者,在PCI后6个月停止SAPT是合理的。


  停止SAPT后,应继续服用完整预防卒中剂量的OAC。因此,如果使用利伐沙班的减量给药方案(如,15 mg,每日一次;肌酐清除率为30~50 mL/min的患者,10 mg,每日一次),停止抗血小板治疗后恢复完整的推荐剂量(20 mg,每日一次;肌酐清除率为30~49 mL/min的患者,15 mg,每日一次)十分重要。


  对于高缺血/血栓风险和低出血风险的患者,继续使用SAPT(联合OAC)可能是合理的。


  SAPT(阿司匹林或氯吡格雷)1年后的选择由治疗医师决定,继续服用正在使用的抗血小板药物是合理的,而不是更换抗血小板药物。


    2018/11/4 9:15:26     访问数:317
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