从COMPASS再谈稳定性心绞痛的药物治疗

  2018年10月15日,美国食品药品管理局(FDA)批准了在慢性冠心病和外周血管病病人中联用利伐沙班和阿斯匹林。这一批准是基于COMPASS-3的研究结论,该研究发现在冠心病及外周血管病病人中,利伐沙班2.5mg一天两次加阿斯匹林100mg一天一次,相对于单用阿斯匹林可以降低24%总体的卒中、心血管死亡及心肌梗死。其实这一研究结果早在2017年的欧洲心脏病学会(ESC)会议上予以报告且在NEJM上发表,并且欧洲已经批准联用利伐沙班和阿斯匹林在慢性冠心病和外周血管病病人中使用。


  在COMPASS研究中,纳入了27395例稳定性冠心病和/或外周血管病病人,该研究因显著的优效性而提前终止,平均随访23个月。在利伐沙班2.5mg一天两次联用阿斯匹林100mg一天一次的方案组,卒中降低42%,心血管死亡降低22%,心肌梗死降低14%,大出血风险显著增加,但致命的或颅内出血风险并步增加。而稍早的ATLAS-ACS2研究中,发现利伐沙班2.5mg一天两次联用阿斯匹林100mg一天一次,尽管明显主要心血管事件,但显著增加近期有急性冠脉综合征病人的出血风险。有专家分析,两个试验不同在于,ATLAS研究纳入了较多的急性病人,而随访平均只有13.3个月,COMPASS研究的纳入病人则趋于病情稳定,平均在急性事件7.1年后,随访也长达23月。是故,利伐沙班联用阿斯匹林只是适用于稳定冠心病和/外周血管病。如近期的COMMANDER HF研究,在冠心病合并心衰的病人中,应用利伐沙班(2.5mg,2/日)对死亡、心肌梗死、卒中的风险没有明显改变。


  自19世纪Brunton和Murrell首次提出硝酸盐和硝酸甘油治疗心绞痛以来,心绞痛的药物治疗得到了很大的进步。对于稳定性冠心病而言,药物治疗的母的无非有二,一是缓解心绞痛症状,以改善生活质量;其二是预防心血管事件发生,主要是心肌梗死和死亡,通过预防急性血栓事件和延缓心室功能受损的进展,具体来说,就是(1)、延缓冠状动脉内斑块的进展,(2)、通过降低炎症稳定斑块,(3)、预防斑块破裂和侵蚀的发生。


  COURAGE研究结论提示,对于稳定性冠心病病人,指南指导的最佳药物治疗、冠脉搭桥及介入治疗对预后没有差异,所以规范的药物治疗对冠心病、心绞痛的治疗在血运重建时代依然很重要。当然,对于那些尽管采取了指南指导的药物治疗仍不能控制心绞痛而影响生活质量,以及诸如有高危的解剖病变前降支近端、左主干,合并糖尿病多血管病变,运动试验中发现有大的缺血负荷,合并心衰,可以考虑血运重建治疗。这里,将稳定性心绞痛的治疗药物作一简要介绍。


一、β受体阻滞剂(Beta blockers,BB)


  β受体阻滞剂是较早用于心绞痛治疗的药物,直接作用于心脏,降低心率,抑制心肌收缩、房室传导,并且通过延长心室舒张来增加缺血区心肌灌注及增加非缺血区血管抵抗。通常所用的β受体阻滞剂都可以用于抗心绞痛治疗,卡维地洛和美托洛尔主要通过肝脏代谢,对于肾功能损伤的病人更合适。β受体阻滞剂在合并心衰及心肌梗死之后的冠心病病人,不仅可以控制心绞痛,而且能降低再次发生心肌梗死、猝死和所有原因的死亡,其中卡维地洛和琥珀酸美托洛尔证据充足。β受体阻滞剂的主要不良反应有抑郁、乏力、性功能障碍、促使低血糖发生及体重增加。美国的指南推荐滴定β受体阻滞剂的剂量,使病人的心率达到每分钟55-60次。


  尽管β受体阻滞剂在冠心病中广泛使用,但是在慢性稳定性缺血性心脏病中是否可以减少心血管事件存在争论。一些临床研究和荟萃分析提示,对于没有近期心肌梗死和心衰的病人,β受体阻滞剂并不能降低心血管死亡、非致命性心肌梗死和卒中。所以在没有上述两种情况下的稳定性心绞痛病人,β受体阻滞剂只是作为抗心绞痛治疗的一线药物。


二、钙离子通道阻滞剂(Calcium channel blockers,CCB)


  CCB降压效应通过血管扩张和降低外周血管阻力来实现,按照化学特征分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类,它们的化学特性是选择性的抑制血管平滑肌和心肌细胞L通道,二氢吡啶类CCB作用于血管平滑肌细胞钙通道,而非二氢吡啶类主要作用于房室结合窦房结细胞的钙通道。


  临床研究证实CCB有很好的缓解心绞痛作用,一般应用原则是二氢吡啶类在BB最大耐受量时心绞痛症状控制仍不佳,可考虑使用长效二氢吡啶类CCB(如长效的硝苯地平、氨氯地平);当BB有禁忌或不能耐受非二氢吡啶类CCB(如维拉帕米、地尔硫卓)可作为替代选择;考虑冠脉痉挛引起的心绞痛CCB可作为选择;二氢吡啶类CCB联用BB抗心绞痛作用优于单用,但因为考虑心脏抑制效应的叠加,不推荐非二氢吡啶类CCB与BB的联用。

 

  CCB只是推荐作为缓解心绞痛症状的药物,目前尚没有临床研究证实其对稳定性心绞痛病人的远期心血管事件有预防作用。

 

三、硝酸盐


  一氧化氮是硝酸盐类药物发挥药理效应的最终代谢产物,激活鸟苷酸环化酶,增加cGMP的产生,可至血管的扩张,小剂量扩张静脉,大剂量扩张动脉。硝酸盐类药物的主要不良反应是头痛,有研究报告高达51%。


  硝酸甘油是经典的治疗劳力性心绞痛的药物,用于急性心绞痛发作。心绞痛发作,病人最好于坐位(站起可能会引起晕厥 ,卧位会增加血液回流而导致心脏负荷增加),舌下含服硝酸甘油(0.3-0.6mg)每5分钟一次,直到心绞痛缓解或15分钟内达到1.2mg。硝酸甘油喷剂发挥作用更快,硝酸甘油在可期发作心绞痛(如餐前、情绪激动、性活动、天气寒冷时)之前应用可预防发作。


  硝酸异山梨酯(5mg舌下含服)可使1小时内的心绞痛发作流产。其依赖于肝脏转化为单硝酸异山梨酯,通常3-4分钟发挥作用,比硝酸甘油慢。口服之后可以维持数小时抗心绞痛作用。


  长效硝酸盐类药物,如单硝酸异山梨酯,能够预防心绞痛发作,但长期应用易导致硝酸盐耐受。有认为长期应用硝酸盐类药物可能会诱导氧化应激、增加交感神经兴奋而导致内皮功能受损,一个1429例血管痉挛性心绞痛病人的日本研究显示,加用长效硝酸盐类药物增加心血管事件。


  需要注意的是,在合并应用一些降压药时,在应用硝酸盐类药物时会出现低血压,特别是在应用磷酸二酯酶抑制剂5型药物(如西地那非及同类其他药物)治疗勃起功能障碍或肺动脉高压病人中,应用硝酸盐类药物会导致严重的低血压。

 

四、伊伐布雷定


  伊伐布雷定选择性抑制窦房结细胞f通道,从而抑制起搏电流,减慢心率降低心肌耗氧量而不影响心肌收缩和血压。欧洲药品管理局(EMA)批准伊伐布雷定用于慢性稳定性心绞痛,BB不能耐受或BB使用不能使心率降至70次/分以下。有研究提示,在心绞痛控制上,伊伐布雷定同阿替洛尔、氨氯地平一样有效,7.5mg一天两次应用伊伐布雷定较阿替洛尔更好的控制心率和心绞痛。BEAUTIFUL研究纳入1507例既往有心绞痛,合并左室功能障碍的病人,伊伐布雷定能降低心血管死亡的主要复合终点,降低因心肌梗死和心衰住院。


五、曲美他嗪


  曲美他嗪是一种代谢调节药,通过抑制脂肪酸代谢,刺激葡萄糖代谢,从而提高细胞对缺血的耐受力。临床研究和荟萃分析显示,曲美他嗪可减少硝酸甘油的使用、减少心绞痛发作次数、提高运动能力。曲美他嗪推荐为二线的抗心绞痛药物。


六、雷诺嗪


  雷诺嗪是一种选择性晚钠电流抑制剂,也具有代谢调节作用,为部分脂肪酸氧化酶(pFOX)抑制剂,可减少心肌细胞脂肪酸代谢,增加葡萄糖代谢。500-2000mg一天,可以减少心绞痛发作,增加活动耐力。雷诺嗪可在BB、CCB及硝酸盐类药物基础上加用或替代,特别是HbA1c较高的病人。雷诺嗪能延长QTc,肝肾功能异常时清除率下降。


七、尼可地尓


  尼可地尓化学成分是一种硝酸盐衍生物,烟酰胺硝酸酯。具有ATP敏感钾离子通道激活剂作用,扩张冠状动脉。IONA研究,有5126例稳定性冠心病病人,1.6年的随访中,心血管事件降低14%。长期应用尼可地尓可稳定冠脉斑块。偶有的副作用包括口腔、消化道及肛周溃疡。


  除上述药物之外,还有一些不常用于抗心绞痛的药物也具有抗心绞痛的治疗效果,如治疗痛风的黄嘌呤氧化酶抑制剂秋水仙碱,直接作为一氧化氮供体的吗多明,rho激酶抑制剂法舒地尓等。另外一些中药也有抗心绞痛作用,如含有丹参成分的中成药。就目前的循证医学证据而言,上列药物指南推荐为改善症状,即抗心绞痛治疗,没有预防心血管事件的证据。下列药物尽管没有抗心绞痛的作用,但是能降低心血管事件,长期应用更有价值。

 

八、抗血小板药物

 

  75-100mg/天的阿斯匹林是药物预防冠状动脉血栓的基石,氯吡格雷可作为阿斯匹林不能耐受的替代,普拉格雷和替格瑞洛在稳定性冠心病中应用目前还没有证据。ADP受体P2Y12拮抗剂与阿斯匹林联用的双抗治疗是急性冠脉综合征的标准治疗,但在稳定性冠心病治疗中目前指南没有推荐。PEGAGUS-TIMI 54试验由Marc Sabatine博士(布莱根妇女医院)主持。该试验纳入21000多例过去1-3年曾患心肌梗死且至少有一种心血管危险因素的患者。所有患者均给予阿司匹林75 mg-150 mg治疗;按1:1:1比例随机分配至替格瑞洛60 mg bid组、替格瑞洛90 mg bid组和安慰剂组。研究主要终点是由心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中组成的复合终点。最终的结果提示阿斯匹林加用替格瑞洛60mg,2次/日能够显著降低既往1~3年内有心肌梗死的稳定性冠心病患者的MACE,同时不增加非致死性颅内出血或致死性出血。沃拉帕沙Vorapaxar是一种可抑制血小板凝血酶活性的蛋白酶活化受体-1(PAR-1)拮抗剂,联用低剂量阿斯匹林可明显降低心血管死亡、心肌梗死和卒中,特别是既往有心肌梗死史的稳定性冠心病病人。但是双抗并不常规用于稳定性冠心病,在高缺血风险病人中可考虑使用。

 

九、调脂治疗

 

  于肯定的冠心病来说,都可以当作是具有心血管事件高风险,所以他汀治疗应该予以考虑,不管基础LDL-C的水平。治疗的目标是LDL-C低于1.8mmol/L或靶目标不能达到则降低≥50%。大多数病人单用他汀类药物可以达到,少数需要加用纤维酸类药物(贝特)、树脂类、烟酸、依折麦布等,但临床获益的证据并不充分。IMPROVE-IT研究纳入18144例急性冠脉综合征病人,对比辛伐他汀与辛伐他汀联用依折麦布,最短随访时间2.5年,辛伐他汀联用依折麦布组LDL-C水平更低,心血管死亡、心肌梗死及卒中复合终点降低,但所有原因死亡没有差异,进一步6年后的发现复合终点降低6%(P=0.016)。这提示进一步降低LDL-C可以使心血管获益。ODYSSEY研究纳入近19000例发生急性冠脉综合征后4周到1年病人,观察PCSK9抑制剂单抗Alirocumab在他汀基础上对心血管硬终点进一步带来获益的大规模国际多中心临床试验,其研究结果提示,随访2.8年,不仅心血管主要终点事件显著降低15%,且全因死亡风险降低15%;与此同时,除了注射部位局部反应之外,没有出现包括新发糖尿病、认知障碍、出血性卒中、白内障等在内的任何安全性问题。FOURIER研究纳入2013年2月至2015年6月来自49个国家共27564例稳定性冠心病病人,既往存在心肌梗死(MI)、缺血性卒中或症状性外周动脉疾病(PAD)以及在优化他汀治疗基础上LDL-C ≥ 70 mg/dL或非 HDL-C ≥ 100 mg/dL 的受试者进行 1:1 随机对照研究,PCSK9抑制剂单抗evolocumab 组的主要终点下降 15%,心血管死亡、心梗及卒中发生率下降 20%。在高强度他汀治疗、低 LDL-C 的患者中仍有持续获益。该组一年后的心血管死亡、心梗和卒中发生率降低了 25%,LDL-C降幅高达59%。


十、卡纳单抗 Canakinumab,IL-1β单克隆抗体


  CANTOS 研究设计为随机、双盲、设安慰剂对照的国际大规模多中心临床试验,共入选来自39个国家的10061例合并超敏C反应蛋白(hs-CRP)升高(>2 mg/L)的心肌梗死患者。所有患者在标准药物治疗基础上,随机分为4 组:安慰剂组、Canakinumab 50 mg、150 mg 或 300 mg 组,Canakinumab 经皮下注射,3月/次,中位随访时间3.7年。相对于治疗开始前,hs-CRP水平在Canakinumab三个治疗组分别降低了26%、37%和41%,而LDL、HDL的水平无明显变化。安慰剂组、Canakinumab 50 mg、150 mg 和 300 mg 组每 100人-年主要终点心血管事件(非致命性心肌梗死、非致命性中风或由心血管疾病引起的死亡)发生例数分别为 4.5、4.11、3.86和3.90。相对于安慰剂组,Canakinumab治疗组主要终点心血管事件的发生风险分别减少了7%、15%和14%。CANTOS研究证实 Canakinumab可以在降脂药物治疗基础上进一步降低心肌梗死患者不良心血管事件的发生,为动脉粥样硬化的炎症假说提供了直接证据,也为后续更多炎症靶向药物的开发提供了依据。


十一、RAS系统抑制剂


  临床研究显示稳定性冠心病,可以考虑应用ACEI,特别是合并高血压、LVEF≤40%,糖尿病或CKD,除非有禁忌症。ARB可作为ACEI的替代,醛固酮阻滞剂在合适的病人中可考虑使用,同心衰治疗的原则。


  上述药物从缓解心绞痛症状或预防心血管事件发生上用于稳定性冠心病的治疗,如2013年ESC2013年的稳定性冠心病治疗指南所概括,简如下图。

 


  可见,目前只有阿斯匹林、他汀类、ACEI或ARB在指南中推荐为可预防心血管事件的药物,或许上述新的药物在更新的指南中被推荐。


参考文献(略)


    2018/10/26 11:58:29     访问数:325
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