体外心脏震波:冠心病与心力衰竭康复治疗新手段--中国云南应用经验

  冠心病(CAD)和心力衰竭严重危害人类健康,寻找新的血管再生疗法成为研究热点。体外心脏震波治疗系统(Cardiac shock wave therapy, CSWT)能促进缺血组织毛细血管生成,加速侧支循环建立,提高心肌储备,逆转左心室重构,改善患者生存质量,降低病死率。昆明医科大学第一附属医院在郭涛教授牵头下,2008年国内首家引进CSWT,经过一系列基础和临床研究,部分阐明CSWT对于中国冠心病和心力衰竭患者的疗效、安全性和方法学要点,并在其显效机制和远期随访结果方面积累了宝贵和有益经验。


1 CSWT起源和原理


  体外震波应用于临床已有30多年的历史, 1980年Chaussy等[1]在德国首次采用液压式体外震波治疗泌尿系统结石,紧接着在胆道结石、胰腺结石和唾液腺体结石方面取得巨大成功。 1989年用于骨科和矫形外科,对假性关节炎、肩周炎、上髁炎、足底筋膜炎、钙化性腱鞘炎等有确切疗效; 2003年瑞士STORZ MEDICAL公司研发了CSWT,该系统使用机载超声定位缺血心肌,发放的电磁脉冲波包含迅速增加的正压波和伴随其后几微秒的低张力波。正压波短时间内峰压可达100MPa,振幅低(<10ns),频率快(10us),能量低(0.03~0.89mJ/mm2 ),对作用靶点产生高剪切力的直接作用;低张力波可产生空穴效应。CSWT通过微细按摩作用继发产生热能和理化效应,软化组织、增强渗透、促进血循环及刺激神经系统;另一方面,震波有助于提高生物膜的渗透性,增加弥散作用,促进病理组织恢复,使局部组织血液中组胺含量增加。国外研究表明,震波产生的机械剪切力和空穴效应促进一氧化氮(NO)和血管内皮生长因子(VEGF)的合成,从而促进血管新生。


2 细胞分子水平研究


  华宝桐等[2]观察人心脏微血管内皮细胞接受低能CSWT及灯盏花乙素联合治疗的效果,发现:CSWT干预组VEGF、内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的mRNA表达均上调, 整合素B1的mRNA表达下调,减少细胞外基质降解,促进动脉生成。CSWT联合灯盏花乙素组VEGF的mRNA表达上调, VEGF、eNOS相对表达比值均升高……证明低能量震波对VEGF、eNOS有促进作用,有利于血管新生,且低能量震波联合灯盏花乙素效果更明显。蔡红雁等[3]观察CSWT作用于人脐静脉内皮细胞(HUVECs),发现:0.09mJ/mm2的震波能量促进HUVECs增殖最明显,促进VEGF、IL-8、细胞间粘附分子-1mRNA及其蛋白质表达最显著。马一铭等[4]发现,CSWT可介导内皮细胞磷脂酰肌醇3激酶、丝氨酸和苏氨酸激酶改变,促进人脐静脉内皮细胞增值,抑制凋亡。


3 组织器官水平研究


  陶四明、孙帅等[5-7]自制猪急性心肌梗死(AMI)模型,观察CSWT对左心室重塑的影响,发现:CSWT能够促使猪AMI后血清及组织eNOS及组织碱性成纤维细胞生长因子的表达,对AMI后缺血心肌组织修复起积极作用;促进猪AMI后梗死交界区心肌组织VEGF的表达,提高局部心肌毛细血管密度;使金属基质蛋白酶(MMP)mRNA表达水平下调,金属基质蛋白酶抑制因子(TIMP) mRNA水平升高,心室重塑指标改善。陶四明等[8]认为,及早有效地对AMI患者进行CSWT干预,可延缓心梗后左心室重塑由可逆阶段向不可逆阶段发展。杨文慧等[9]对AMI大鼠行CSWT,治疗4周后取病理组织行冠脉微血管免疫荧光染色,发现:CSWT组梗死边缘区微血管平滑肌细胞G-actin荧光强度增高、平滑肌层增厚,CSWT组整合素连接激酶、胶原蛋白Ⅵ型3、层粘连蛋白5、钙激活的中性蛋白酶2表达逐渐上调;Ras相关蛋白1b、玻璃粘连蛋白、整合素3、辅肌动蛋白-1、肌球蛋白轻链7表达下调,9个差异表达蛋白在粘附斑信号通路显著富集,从而产生促动脉生成效应。华宝桐等[10]对AMI大鼠分别在使用粘附斑激酶(FAK)抑制剂和钙敏感钾通道阻断剂后使用CSWT及灯盏花乙素联合治疗,RT-PCR和western blot检测各组间VEGF、eNOS、MCP-1的mRNA和蛋白表达,发现CSWT可活化上调人心脏微血管内皮细胞eNOS、VEGF表达,FAK和钙敏感钾通道可能与CSWT治疗效应信号转导通路有关。


4 临床疗效与随访研究


  王钰等[12] 采用多巴酚丁胺负荷超声心动图、99mTc-MIBI心肌灌注显像识别存活和缺血心肌,对靶心肌实施CSWT1月后便发现,该疗法安全、无创,治疗初期就使患者心绞痛症状缓解、冠脉储备增加、多项心肌灌注指标改善、生活质量提高。随后,王钰等[13]对CSWT方案进行改良,从“3月疗法”改良为“1月疗法”,研究组患者于一月内每周行3次CSWT,共计9次,而对照组仍按照德国和日本推荐方案,3月内完成9次治疗,采用6分钟步行距离(6MWT),CCS心绞痛评分,硝酸甘油用量,NYHA心功能分级,西雅图心绞痛量表(SAQ)对比研究,结果显示“1月疗法”组疗效与对照组相似,而且有更高的时间效率比,更适合中国人群。杨萍等[11]将CAD患者随机分组,CSWT组和安慰剂对照组(全部过程相同,但不释放震波)行双盲对照研究,CSWT组在治疗后3个月、6个月时的心肌灌注及代谢、NYHA、CCS、硝酸甘油用量、SAQ、6MWT、左室射血分数、微伏级T波电交替(MTWA) 均比入组时和同期安慰剂对照组明显改善,恶性心律失常、再梗率和心源性猝死发生率降低。羊超等[14] 对CSWT的安全性进行研究,全程心电图监测证实,震波在心脏绝对不应期发放,不影响心率和节律,不影响心肌酶谱和肝肾功能,患者无心悸、胸痛、呼吸困难、心衰、栓塞、猝死等不良事件发生。此外,周超等[15]和彭云珠等[16]分别应用CSWT治疗慢性心力衰竭和缺血性心衰,发现其能上调心力衰竭患者血浆VEGF水平,下调BNP水平,改善慢性心衰患者的中-长期症状,提高生活质量,缓解心理压力,似可作为现有抗心衰标准疗法的重要补充手段。Nirala等[17] 对52例研究组和11例对照组CAD患者的6年随访证实,CSWT与单纯药物治疗或反复介入或外科手术相比,具有长期提高患者生活质量、改善心肌结构和功能的作用。CCS评分、SAQ评分、超声心肌应变和心肌核素扫描可用于观察其远期效果,高效、简便、可行。


5 展望


  CSWT在云南应用已有10年,系列研究结果证实其为一种全新的、无创安全的促心肌血运重建方法,治疗早期就可使患者心绞痛减轻、冠脉储备增加、多项心肌灌注指标改善、生活质量提高,可望与PCI/CABG等传统疗法优势互补。其显效机理涉及复杂机械信号转导通路,包括促内皮祖细胞增殖及向内皮细胞分化,增加VEGF 、NO、IL-8等多种促血管生成因子的表达,抑制细胞凋亡,提高局部心肌毛细血管密度;下调MMP mRNA水平、升高TIMP mRNA水平,防止AMI后左心室重构。云南首创的1月密集治疗法与国外经典的3月序贯方案有相同疗效,而时间、费用、依从性更佳。但就如王静[18] 和Greta等[19]Mata-分析所示,即使系统评价证明CSWT对治疗CAD是一种值得期待的新手段,但仍需进行更多的大样本及多中心研究,以证实其价值和进行临床推广。


    2018/10/5 10:52:15     访问数:1055
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