影响阿司匹林预防动脉粥样硬化心血管疾病的因素

作者:郑刚[1] 
单位:天津市第三中心医院分院[1]

  自100多年前人类合成阿司匹林(ASA)以来,其已经从最早的解热、镇痛、抗炎药发展成有效防治动脉粥样硬化心血管病(ASCVD)的基本治疗药物。早期全球200多项临床研究提示,阿司匹林对ASCVD一级、二级预防,缺血性脑卒中的二级预防均有显著疗效,是目前循证医学证据最多的药物之一[1]。在近日召开的欧洲心脏病学会年会上,哈佛大学和牛津大学的研究团队分别报告了两项大型临床试验的结果[2]:对于心血管疾病危险中等的中老年人以及糖尿病患者,用ASA预防ASCVD的发生,基本没有益处。是什么原因导致最新的临床证据与既往临床证据出现差异,是什么因素影响了ASA对ASCVD一级预防的效果?我们有必要对影响ASA一级预防效果的因素进行分析[3]。


1  目前ASA预防ASCVD的现状

 

  自1980年以来,ASA一直是ASCVD预防的基石。尽管ASA使用非常广泛且使用时间较长,但关于ASA最佳剂量和每天使用的次数仍未确定。由于ASA对ASCVD一级和二级预防获益的证据均来自高危的患者,而近年入选试验人群逐步扩大到中低危和老年人群,此外,其他预防ASCVD药物广覆盖,如他汀等,ASA获益逐渐下降而出血风险却增加。这些将导致ASA在临床使用率的改变[4]。Stuntz等[5]从2012~2015年美国国家健康调查中获取使用ASA进行ASCVD一级和二级预防的信息。采用logistic回归方法评估ASA对ASCVD一级和二级预防时代变化。结果显示,在2012~2015年有23.3%的患者使用ASA一级预防,但是,ASA一级预防从2012年的23.7%下降到2015年的21.8%。同期,8.4%患者接受了ASA二级预防,同样,ASA二级预防从2012年的8.9%下降到2015年的8.2%。使用ASA进行心血管病预防从32.6降低到30%。该研究显示,尽管自2012年起使用ASA进行ASCVD预防开始降低,但仍有30%美国成年人在使用ASA进行一级和二级预防。


  Malayala等[6]进行的另一项横断面调查,从2011~2012年国家健康和营养调查数据库中提取了1 155例(11.5%)符合美国预防服务工作组(USPSTF)推荐使用ASA进行ASCVD预防的参试者。结果显示,91.5%的参试者使用了ASA进行ASCVD预防,其中65%既往使用ASA、在321例使用ASA参试者中,30%不符合ASA使用的要求,1.2%因为ASA的副作用而停药。在不符合使用ASA参试者中,37.6患者不适当使用ASA,78.1%正确使用ASA。年龄轻、合并症少与医师推荐使用ASA相关。


  Van´t Hof等[7]采用电子病例每年2次调查2007~2015年ASA使用情况。总计94 270例患者参加了研究。在9年间,ASCVD一级预防ASA使用率为43%,其中低危、中危和高危患者ASA使用率分别为41%、63%和73%。在2009年USPSTF指南公布后,ASA使用率显著降低,ASCVD中危患者ASA使用率从2009年的66%下降到2015年的62%;ASCVD高危患者ASA使用率从2009年的76%下降到2015年的63%。该研究提示,在2009年USPSTF指南公布后,ASA使用率呈下降的趋势,但低为患者ASA使用率仍偏高。


  上述调查结果显示,采用ASA进行一级预防逐步走入正轨,ASCVD高危患者使用ASA进行一级预防的人数很高。但是低危患者使用ASA进行一级预防的人数仍偏高。这需要我们对适合接受ASA一级预防的患者进行ASCVD危险评估,根据危险分层强化高危患者ASA一级预防,降低低危人群使用ASA一级预防的数量。


2 影响ASA对ASCVD一级预防的因素


  2.1 糖尿病


  JAPD 研究分析了1 621例既往无ASCVD的2型糖尿病患者,随机接受ASA(81mg或100mg/天;n=992)或无ASA(n=1168)治疗。随访期间共发生317例ASCVD事件,ASA组151例,无ASA组166例。两组间主要终点发生率无差异;ASA治疗的危险比(HR)为1.14。校正年龄、性别、血糖控制、肾脏功能、吸烟、高血压与血脂异常后,结果不变(HR = 1.04)。研究期间,ASA组与无ASA组各有25例和12例患者发生消化道出血,两组间出血性卒中无差异。该研究结果提示,长期的低剂量ASA治疗与ASCVD事件发生率降低并不相关,但与消化道出血风险明显增加相关[8]。

 

  ASCEND研究是关于ASA在糖尿病心血管疾病一级预防中应用的最大研究,这是一项随机对照析因设计研究,共纳入了15 480例年龄≥40岁并且在基线时无ASCVD证据的糖尿病患者。患者随机分为每日100 mg肠溶ASA或安慰剂。研究结果显示,出血风险随着患者的ASCVD风险而增加,譬如在高风险人群(5年风险>10%)ASA在每5 000人中可以减少11人的血管事件,但却增加10人的严重出血。该研究提示,对年龄≥40岁并且在基线时无ASCVD证据的糖尿病患者,没有证据表明,低剂量ASA能降低严重ASCVD事件的风险。然而,即使在高ASCVD风险的患者中,严重心血管事件的绝对降低率与主要出血风险升高相似[9]。


  糖尿病患者具有较高的血小板活性和血小板聚集能力,因此具有较高ASCVD危险。为了验证这种猜测,Bonaventura等[10]检索文献发现,糖尿病患者血小板活性并不高,也没有出现血小板粘附、激活和聚集过高的现象。作者推测可能是糖尿病患者其他的代谢异常导致动脉粥样硬化血栓形成。此外,糖尿病患者对ASA抵抗也可能是糖尿病患者ASA一级预防效果欠佳的另一个重要的原因。从近期获得的临床证据看,糖尿病患者使用ASA一级预防获得的不是净的获益。但是,对于ASCVD危险较高并无胃肠道出血危险的糖尿病患者,各国指南仍推荐ASA作为糖尿病患者一级预防。


  糖尿病是冠心病的等危征,糖尿病患者使用ASA作为ASCVD预防应该为二级预防而非一级预防,应该是没有争议的。为什么没有出现早期糖尿病患者使用ASA作为一级预防获益的证据?为什么糖尿病患者长期的低剂量ASA治疗与ASCVD事件发生率降低并不相关,但与消化道出血风险明显增加相关。另一个可能的原因是与早期研究不同,近年研究中糖尿病患者所接受的降糖药物大多数是对心血管有益的药物,如二甲双胍、过氧化物酶增殖体活化型受体γ受体激动剂吡格列酮、二肽基肽酶-4抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂。而早期的研究大多使用对心血管无益的药物,如磺脲类等。此外,糖尿病患者充分接受有循证医学证据的预防ASCVD药物,如他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂和β受体阻滞剂。所以采用ASA预防糖尿病患者ASCVD的效果就不会像早期研究那样明显[11]。


  第三个原因是低剂量ASA不能降低糖尿病患者CVD危险可能与ASA药物动力学和糖尿病患者相关的血小板异常不一致。每天一次的ASA不能充分和完全灭活血小板活性,ASA作用比较短(半衰期大约为15~20分钟)。新生的血小板进入循环中被激活,减弱了ASA对糖尿病患者的抗血小板的作用。与正常人相比,糖尿病患者的血小板更活跃、代谢的更快,每天一次的ASA短时间对糖尿病患者血小板的抑制不足以减少ASCVD危险。未来应探索糖尿病患者每天2次使用ASA或与氯吡咯雷联合使用、使用新型的缓释(24小时缓释)ASA制剂[12]。


  2.2 使用ASA患者的体重

 

  Rothwell等[13]依据体重(每10Kg为一组)和身高(每10cm为一组),对低剂量 (≤100 mg)或高剂量(300~325 mg 或≥500 mg)ASA的ASCVD预防效果进行了分析,同时根据年龄,性别和血管危险因素对结果进行分层,并在ASA的二级预防中风试验中对其进行了验证。研究纳入了10项一级预防ASA试验,共包括117 279例参与者,中位数体重范围为60~81.2公斤(kg)。结果发现,服用75~100mg的ASA降低心血管事件的效果随体重的增加而降低,在体重50~69kg的人群中获益显著,但对于体重≥70 kg的人群作用降低。此外,在体重≥70 kg的人群中,低剂量ASA增加了第一次心血管事件的病死率。较高剂量的ASA(≥325 mg)可降低高体重人群的心血管风险,对于≥70kg的参与者,325mg的ASA能够将心血管疾病风险减少17%,而剂量增加到500mg时,风险更是减少了45%,上述结果不受性别、糖尿病以及二级预防的影响。但是如果体重<70kg,325mg的阿司匹林会使心源性猝死的风险增加99%。该研究提示,低剂量ASA(75~100mg)仅对预防体重<70 kg的患者的心血管事件有效,并且在80%的男性和近50%的体重≥70kg的女性中没有任何益处。相比之下,高剂量ASA仅对≥70kg的人群有益。换言之,如果ASA剂量对于体型而言太低或太高,则预防效果可能丧失,并且可能由于过量给药引起其他危害。在最佳剂量条件下,心血管事件和全因死亡风险的减少十分显著,这提示我们在临床应用中对ASA一级预防应采用个体化方案。


  2.3 基线的危险评分


  一项评价患者的ASCVD危险分层对ASA一级预防影响的荟萃分析入选了11项试验、涉及118 000例患者。结果显示,ASCVD危险评分为低或中危的患者中,ASA一级预防净获益和出血危险均增加。但是,在ASCVD危险评分为高危(10年ASCVD风险≥10)的患者中一级预防的获益显著大于出血风险。该研究提示,使用ASA患者的基线危险评分决定了ASA一级预防的效果,ASCVD低危的患者不能从ASA一级预防中获益,但高危患者可从ASA一级预防中获益[14]。Coon等[15]调查了根据ASCVD危险分层使用ASA一级预防的情况,结果发现,27%使用ASA进行一级预防患者的ASCVD危险评分为高危,这些高危患者使用ASA进行一级预防显著获益且出血危险低。


  一项研究探讨了无ASCVD并且没有接受ASA一级预防人群的出血发生率。该研究前瞻性入选了359 166例适合ASA一级预防,但没有接受ASA一级预防的参试者。在随访1 281 896人年时,发生了3 976例大出血事件。大部分为胃肠道出血(N=2 910例),其中274例为致命性出血事件(7%),153例为院内出血。分析结果显示,在基线、非高危和非药物队列非致命出血事件发生率分别为2.19、1.77和1.61/1000人年;3组发生致命性胃肠道出血分别为3.40、4.07和4.60%。该研究提示,在不使用ASA进行一级预防的患者中,发生致命性胃肠道出血比例也很高。也就是说,患者基线的危险评分决定了接受ASA一级预防出血的风险[16]。


  2.4 年龄

 

  一项对USPSTF系统证据的回顾,入选了3 396个已发表的研究和65位研究者。入选的研究均为评价ASA对ASCVD一级预防的效果。结果显示,在所有剂量分析中,ASA可使非致命心肌梗死危险降低22%(HR=0.78),但不能降低非致命性卒中的危险,对全因和心血管死亡获益有限。使用ASA一级预防获益发生在第5年,老年心肌梗死危险降低幅度最大。在ASA的剂量<100mg试验中,降低非致命心肌梗死的获益持续存在,并且可降低14%非致命性卒中危险,但是,对全因(HR=0.95)和心血管死亡(HR=0.97)获益有限。该研究提示,年龄和ASA剂量对一级预防血管有影响,老年可从ASA一级预防中获益[17]。Sarbacker等[18]进行的一项荟萃分析,入选了1 214项研究,其中对55项研究进行分析。结果发现,随着年龄的增长、ASCVD事件危险也增加,用ASA对老年进行一级预防可显著获益。

 

  Agus等[19]使用未来老年模型(Future Elderly Model),评估了不同情况下ASA带来的健康获益及治疗成本的降低。结果显示,50~79岁之间40%以上的美国男性和10%以上的美国女性的心血管风险很高,但没有使用ASA。如果受试者按照USPSTF及AHA指南的推荐每天服用ASA,那么他们79岁时的心血管病事件发生率将从487/1000人降至476/1000人(差异 –11)。由于出血性卒中风险的增加抵消了缺血性卒中风险的降低,所以并无明显的卒中获益。若受试者遵从指南治疗,消化道出血发生率将增加25%,即每63例51~79岁的受试者中有一例消化道出血。该模型还发现,若受试者遵从指南治疗,每1000例患者中将增加8例存活至80岁的患者,增加3例存活至100岁的患者,整体预期寿命增加0.28年。其中,心血管病风险降低最多的是年轻的男性群体,卒中风险降低最多的是年轻女性群体。依从指南治疗将使2036年的美国人口增加900000人,并使未来20年内的医疗健康成本降低6920亿美元。该研究结果提示,对心血管风险较高的高龄美国人群而言,每天使用低剂量ASA可能降低心肌梗死的风险,预防癌症的发生及癌症死亡,并在未来20年内节省6 920亿美元的医疗费用。


  2.5 性别

 

  女性健康研究的设计目的就是明确ASA(100 mg,每隔一天给药)在心血管风险因素低危的女性群体(≥45岁)中的安全有效性。研究结果发现,ASA未能明显减少主要终点事件(心血管死亡、心梗或卒中)的发生率,但是在年龄≥65岁的受试者中观察到了明显的疗效。尽管女性健康研究没有发现整体上的心肌梗死获益,但是缺血性卒中的发生率明显降低,且出血性卒中有不明显的增加;出血风险正如其他试验的结果一样,即ASA组的消化道出血风险升高[20]。

 

  Bonaventura等[21]对伊朗心血管危险分层男性患者使用ASA一级预防心肌梗死进行了评价,采用Markov模型计数使用ASA预防心肌梗死每获得一个校正质量生命年(quality-adjusted life years,QALY)的效价比(cost-effectiveness ratios,ICERs)最合理。除外其他因素外,采用ASA预防心肌梗死每获得一个QALY的ICERs仅为782美元。该研究提示,采用ASA进行心肌梗死预防比任何方法效价比最高。


  2.6 其他


  一项探讨ASA剂量和剂型对一级预防效果影响的研究,入选了USPSTF指南采用的ASA一级预防有效性和安全性的治疗。剂量分成每天<100mg, 100mg和 >100mg;剂型分成肠衣片、控释片、非肠衣片和未定型。总计入选了7项随机试验、涉及104 101例患者、平均随访60个月。在配对分析中,ASA可显著降低癌症的发生率和死亡率,可增加颅内和胃肠道出血。平均每天ASA剂量为100mg降低死亡、癌症死亡和癌症发病率最好。每天ASA剂量>100mg可显著降低ASCVD事件发生率。肠衣片似乎对死亡、癌症发病率和胃肠道出血更好,控释片对ASCVD预防更好。该研究提示,平均每天100mg的ASA肠衣片对癌症的预防更好,>100mg的控释片对ASCVD一级预防更佳[22]。


  另一项研究探讨了使用ASA的时间对一级预防效果的影响,该研究结果显示,40~69岁、10年ASCVD危险<20%的患者终身使用ASA进行一级预防可净获益;在40~59岁开始使用ASA的女性和男性中,可使60~69岁高危患者显著延长预期寿命;70岁开始使用ASA并且使用10~20年,出血危险大于获益。该研究提示,ASCVD高危患者在40~59岁开始使用ASA进行一级预防的效果最好[23]。


  慢性肾病是明显的ASCVD危险因素,使用ASA可以降低ASCVD的危险。Goicoechea等[24]入选107例估测肾小球滤过率(eGFR)在15~60 ml/min/1.73 m2、既往无ASCVD患者,分成ASA组和对照组,平均随访64.8个月。结果显示,ASA可使ASCVD危险降低61%(HR=0.396,P=0.069),可使肾病终点事件发生降低73%(HR=0.272,P=0.043);但是,在校正了白蛋白尿后则无显著性。两组出血的风险无显著性差异。该研究提示,使用ASA者伴有的合并症,如慢性肾病可影响ASA对ASCVD一级预防的效果,长期低剂量ASA可降低ASCVD和肾脏终点事件。


小结 

 

  ASA对ASCVD二级预防益处大于危害已成为共识,但到目前为止,尚少ASCVD低危或中危患者使用ASA一级预防获益大于危害的证据[25]。今年发表的ARRIVE和ASCEND研究为ASA一级预防的争论又带来了新的临床证据。从现有的临床资料看,虽然,对ASA一级预防进行了规范、国内外先后发表了关于ASA预防ASCVD的指南。ASA预防ASCVD规范化的结果,使近年ASA使用呈下降趋势。但是,目前ASCVD高危患者使用ASA进行一级预防仍偏低,而低危患者ASA使用率仍较高。临床很多因素可以影响到ASA对ASCVD的预防效果,比如糖尿病、体重、年龄、性别、患者基线ASCVD危险分层、患者合并症、ASA剂量和剂型等。ASA一级预防未能更多获益可能与上述影响因素相关。因此,对年龄在40~59岁且ASCVD危险高危的患者开始使用ASA进行一级预防前应充分考虑这些因素。


    2018/9/25 16:58:57     访问数:305
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