左心射血分数保留 心力衰竭合并肺高血压患者处理是否有新曙光?

作者:张承宗[1] 
单位:天津医科大学第二医院[1]

  心力衰竭和房颤是目前心血管系统疾病尚未攻克的严重危害人民健康问题,心力衰竭合并肺高血压则情况更为复杂和危重,需要深入研究和解决。尤其舒张功能不全(DHF),多表现为射血分数保留(正常)或中间值的心力衰竭(HFpEF,HFnEF or HFmrEF)。2016年5月欧洲心力衰竭年会将心力衰竭分成三种类型,2016年9 月ESC新公布的欧洲心力衰竭指南[4]确认心力衰竭分型为:


  (1) 射血分数下降的心衰(HFrEF, LVEF<40%);
  (2) 射血分数中间值的心衰(HFmrEF, LVEF40%- 49% );
  (3) 射血分数保留的心衰(HFpEF, LVEF≧50%)。


  HFmrEF(HF with mid-range EF),指LVEF40%- 49% ,为独立组,有利于相关研究,仍然属于舒张功能不全为主的范畴。另外一种既往为HFrEF,现在> 40%不属于舒张性心衰,可以称为射血分数恢复的心衰(HFrecEF),HFrecEF死亡率更低,仅为4.8%,住院次数少,终点事件更少,与HFrecEF病变比较单一有关,其预后更好,需要注意区别[5]。


  关于肺动脉高压的定义、分类、发病机制、危险因素和处理策略不断补充更新。 2018年2月27日-3月1日在法国尼斯召开的第六届世界肺高血压会议(WSPH)第四专家组 ( Task Force 4) 关于 PH 定义和诊断分类方面的更新,将毛细血管前性 PH 定义更新为: mPAP>20mmHg, PAWP <15mmHg, 肺血管阻力 (pulmonary vessel resistance, PVR) >3WU,原右心导管标准  mPAP>25mmHg。应该提出 mPAP>20mmHg不是疾病定义,仅表示肺动脉压力异常增加。


  部分或严重患者并发肺高血压(或译成肺动脉高压),属于肺动脉高压2008年Dana Point分类的第2类[8],即左心疾病相关性肺高血压(PH-LHD)(注:国内专家对分类的肺动脉高压中译名有不同意见,本人采用其中一种名称,不代表一定准确,但是此类型为第2类是明确的)。2018年WSPH在原来的基础上仅有微调,第二类没有变化。

 


  HFmrEF合并PH单独关注更少,放入HFpEF ,许多文献HFpEF涵盖了射血分数从40%到50%和以上的范畴。射血分数保留的心衰相关肺高血压(PH-HFpEF)属于毛细血管后肺动脉高压,即mPAP≥25mmHg, PCWP>15mmHg。根据血流动力学新分类,可以分成2类:单纯性毛细血管后肺高血压(Ipc-PH), DPG<7mmHg, 肺动脉舒张压差 DPG=肺动脉舒张压 (DPAP)-肺毛细血管楔压(PCWP), 或称被动性PH;另外1类是毛细血管前和后共存的PH,或称混合性PH,DPG ≥ 7mmHg,虽然还有不同研究结果,但是有文献报告DPG ≥ 7mmHg,特别是联合肺血管阻力(PVR)>3 WU和预后不良有关。


  HFpEF相关PH处理能够做些什么?被动性或单纯性毛细血管后肺高(Ipc-PH)仍然是处理HFmrEF和HFpEF,是PH的上游治疗 。包括血压、血糖、血脂和体重控制等。适度利尿,合适的容量管理,心房颤动患者心率或节律控制,应用盐皮质激素拮抗剂-螺内酯等。既往改善HFrEF或收缩功能衰竭的药物,在HFpEF目前临床试验不能达到一级终点 ,这里不再赘述。值得关注的是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂-- 沙库巴曲/缬沙坦(诺欣妥)对HFrEF临床试验PARADIGM-HF和ESC大会发表的TRANSITION取得阳性结果。延展到HFpEF研究的PARAMOUNT也完成12周一级终点--沙库巴曲/缬沙坦(LCZ696)与缬沙坦比较NT-proBNP基线值明显下降等结果。包括中国在内诺欣妥与缬沙坦比较的长期疗效和安全性的随机、双盲大规模Ⅲ期临床研究正在进行。为HFpEF及HFpEF相关的PH上游治疗带来曙光。


  2015 ESC/ERS关于 PH诊断治疗指南对PH-LHD处理进行了推荐,包括以下几个方面:最优化处理是治疗基础疾病(I B);考虑PH-LHD前鉴别和治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺栓塞(PE)、睡眠呼吸暂停综合征(SAS)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)等情况 (I C);在有创检查基础上评估PH,进行最佳容量管理(I C);DPG和/或PVR升高应到肺血管病中心,明确诊断和个体化治疗(II a,C);除候选心脏移植和/或埋藏左心室(LV)辅助装置不推荐进行血管反应性试验(III C); 不推荐批准用于PAH靶向药物在PH-LHD使用(III C)。第六届WSPH对PH-LHD的治疗仍然维持目前推荐,指出,没有证据支持对PAH有作用的药物用于PH-LHD,虽然PDE5抑制剂对PH-LHD亚组可能有益,不能用PAH治疗对PH-LHD患者开放应用,正在进行或完成的研究应包括在随机临床试验中。已经完成的中小规模临床研究,多数简单、单中心,缺少精心设计长期临床结果, 是中间血流动力学终点,其中有磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非;鸟苷酸环化酶激动剂利奥西呱-- riociguat(DILATE-1试验);内皮素受体拮抗剂马昔腾坦(Macitentan) MELODY-1 研究等。非全部统一应用右心导管方法做出诊断,标准不一致,病理生理学和血流动力学改善和临床效果多不相关,特别是没有试验专门评价Cpc-PH。磷酸二酯酶-5抑制剂除了Guazzi等完成的西地那非试验,主要是病情比较重的Cpc-PH患者取得阳性结果(mPAP和PAWP下降,心脏指数升高,右室功能改善),包括应用西地那非的RELAX研究等都没有得到一级终点。可喜的是国内上海仁济医院沈节艳教授团队关于Rho激酶抑制剂法舒第尔在PH-HFpEF患者前瞻性研究,比较HFpEF合并PPH(即 Ipc-PH)与 HFpEF合并RPH(即  Cpc-PH)法舒地尔治疗前后SpO2、NT-pro-BNP、6MWD和NYHA功能分级的变化,初步结论法舒地尔对反应性肺高血压--RPH-HFpEF(即Cpc-PH)比被动性肺高血压—PPH更有效的精准治疗。


  利奥西呱(Riociguat,商品名安吉奥)是首个鸟苷酸环化酶(sGC)激动剂,有独特双重作用机制,不依赖于体内NO水平。独特双重作用机制,不依赖于体内NO水平。不依赖于NO直接刺激NO-sGC-cGMP途径,增加cGMP生成,从而扩张血管;另一方面,通过提高sGC对内源性NO的敏感性,增加GMP生成,从而扩张血管。首个今年同时获批PAH和CTEPH 两个适应症的PH靶向治疗药物。临床试验继续探索PH-LHD的应用可能性。针对PH-HFpEF 前面已经叙述的DILATE-1研究对mPAP没有明显作用; 改善了研究中血流动力学和超声心动图参数,riociguat耐受性良好,没有达到主要终点。

 

  现在还在继续进行的Ⅱ期临床研究包括口服利奥西呱的DYNAMIC研究、口服treprostinil—曲前列地尔(瑞莫杜林)的SOUTHDAW设计等多项观察,结果拭目以待。另外,还要根据HFpEF及合并PH复杂的易感和临床表型结合的个体化进行精准医学治疗策略。


结语


  HFpEF主要是上游治疗,除了原有控制有关疾病和危险因素治疗方法外,包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂,即诺欣妥PARAMOUNT研究已经获初步效果。更大规模临床试验PARAGON-HF正在进行 。


  HFpEF相关PH,现有靶向药物疗效及对预后影响均不理想, 重要的是针对混合型PH(Cpc-PH)大规模多中心试验。我国对Rho激酶抑制剂法舒地尔观察得到初步可喜结果。简要报告了现在有关的临床试验。对这类患者还需要对混杂因素进行个体化精准治疗。目前药物临床试验预后研究还在世界各肺血管病中心进行中,等待对患者有效的结果。


    2018/9/20 12:48:49     访问数:837
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