4种与动静脉畸形相关的遗传性综合征

  动静脉畸形(arteriovenous malformations,AVMs)属于脉管畸形的一类,以往称为蔓状血管瘤,为高血流血管畸形,是由于胚胎期脉管系统发育异常而导致动、静脉直接吻合所形成的血管团块,内含不成熟的动脉和静脉,没有毛细血管,动、静脉之间存在不同程度的直接交通。动静脉畸形通常为单发,可见于全身各个部位,如脑、脊髓、内脏、骨、皮肤及皮下软组织等。其中,口腔颌面部是最好发的部位,占所有动静脉畸形的50%,其次是四肢、躯干等重要脏器。介入栓塞为当前治疗动静脉畸形的首选方案,手术切除或刮治仅作为介入栓塞的补充治疗手段。


  动静脉畸形是否存在遗传性,目前尚未有明确报道,但在某些遗传性疾病中,却发现动静脉畸形的表现。在这些综合征中,动静脉畸形可位于脑、脊髓、胃肠道、头颈部及四肢等部位。本文根据动静脉畸形的特征,选取2种最常见和2种有典型症状、与动静脉畸形相关的遗传性综合征,针对这些综合征的临床表现、发病机制、诊断标准及治疗方法作一综述。


  1遗传性出血性毛细血管扩张症


  遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)也称Osler-Rendu-Weber病,是一种常染色体显性遗传性血管发育异常性疾病,以出血和血管扩张为主要表现。HHT的发生主要与位于9号染色体的Endoglin(ENG)基因突变及12号染色体的活化素受体样激酶1(activin receptor-like kinase1,ALK1)基因突变引起,两者分别引起I型与II型HHT。ENG和ALK1分别编码转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)家族的受体蛋白:ENG蛋白和ALK1蛋白,这2种受体蛋白主要在血管内皮细胞表面表达,调节细胞分化与生长。ENG基因和ALK-1基因突变,导致TGF-β受体蛋白突变,影响TGF-β介导的信号通路的正常传导,从而导致血管发育不良而出现HHT。


  HHT儿童期可发病,出血症状随年龄增长而逐渐加重。根据HHT病变累及部位不同,其临床表现具有多样性。具体可为:①受累血管反复难治性出血,以鼻出血最常见;②部分患者伴胃肠道毛细血管扩张、肝动静脉畸形、肺动静脉畸形、眼底血管扩张以及脑动静脉畸形等多脏器毛细血管扩张;③出现咯血、黑便、血尿、眼底出血等;④严重者出现脑出血。


  2000年,国际HHT基金科学顾问委员会制定了HHT的临床诊断标准,具体包括①鼻出血:反复自发性鼻出血;②皮肤黏膜毛细血管扩张:如口腔黏膜、手指和鼻部等处的多发毛细血管扩张;③内脏受累:包括胃肠毛细血管扩张(伴或不伴出血)、肺动静脉畸形、肝脏动静脉畸形、脑动静脉畸形和脊椎动静脉畸形等;④家族史:根据上述诊断,患者一级亲属中,至少有1例被诊断为HHT。符合以上3条或3条以上条件者可确诊为HHT,符合其中2条者为疑似病例,少于2条者暂不考虑HHT。


  目前,对于HHT患者,临床治疗为对症处理:①针对出血部位采用激光、手术、硬化剂治疗;②严重频繁出血导致贫血患者,采用输血和补充铁剂治疗;③肺、脑动静脉畸形患者采用经导管血管栓塞治疗;④肝脏动静脉畸形患者采用保守治疗或肝移植,禁用经导管血管栓塞术,否则可导致致死性肝脏坏死。


  2毛细血管畸形-动静脉畸形综合征


  毛细血管畸形-动静脉畸形(capillary malformation-arteriovenous malformation,CM-AVM)是一种新近发现的血管病变,由Eerola等首先描述并命名,为常染色体显性遗传病,好发于婴幼儿,表现为家族性卵圆形毛细血管红斑,10%的家族成员中出现动静脉畸形或动静脉瘘。研究表明,CMAVM的发生与5号染色体上RASA1基因(RAS p21 protein activator 1)的杂合失活性突变(heterozygous inactivating mutations)相关。RASA1基因编码RasGTP酶启动蛋白(Ras-GTPase-activating protein,p120RasGAP),该蛋白负调节Ras相关的血管生成,使血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growthfactor,VEGF)生成减少,微血管形成障碍。


  临床上,CM-AVM具有毛细血管畸形和动静脉畸形的表现,好发于颅颌面、耳、胸、四肢的皮肤及肌肉组织,脑内及脊柱也可发病。典型表现为皮肤出现粉紫色或红褐色斑点,病损外周围绕苍白色光晕。


  目前相关诊断标准尚未明确,Orme等推荐通过临床表现、家系分析及基因分析进行诊断(表1),也可辅以MRI、多普勒超声等检查。


  目前尚无具体的CM-AVM治疗标准,临床医师根据CM-AVM的临床表现,一般采用经导管血管栓塞术加局部硬化剂治疗,并对治疗效果进行评估,再决定是否行手术切除病灶组织。


  3Parkes-Weber综合征


  Parkes-Weber综合征(Parkes-Weber syndrome,PWS)是一种少见的先天性疾病,以患肢肌肉、血管增生肥大为典型表现,儿童时期即可发病,1907年由Frederick Parkes Weber首次报道。


  PWS的病因一般认为与胎儿期胚层发育异常相关,常伴其他中胚层先天性病变,具有遗传倾向。最近的研究发现,其发病机制可能也与RASA1基因的移码突变或插入突变相关,但存在争议,Revencu等认为PWS的发病机制与CV-AVM发病机制虽都与RASA1基因相关,但两者的机制不同,具体有待进一步研究证实。


  PWS典型的临床表现为:①患肢增长、肿胀,伴肌肉或软组织肥大;②皮温增高;③静脉曲张,常偏于下肢内侧或广泛分布;④皮肤改变,地图样静脉畸形色斑;⑤局部坏死或溃疡;⑥严重者可伴代偿性心动过速或高血压病。


  典型的临床表现与体格检查即可诊断PWS,必要时通过辅助检查确诊,并确定病变的范围、软组织改变程度等。计算机断层扫描血管造影术(computed tomographic angiography,CTA)及三维血管重建是目前敏感度较高的影像学检查。近年来有学者研究以生物标志物(biomarkers)及抗体检测为基础的蛋白质组检测,从遗传学角度对PWS进行诊断。


  由于PWS的瘘口微小而又广泛分布,目前的治疗多为对症治疗,主要方法有:①弹性绷带加压包扎是目前手术前首选的姑息治疗方案;②手术治疗仍为目前重要的治疗方案,可行周围曲张静脉剥脱、经导管栓塞治疗、深静脉下交通支结扎术或病灶切除术等;③骨骺抑制术,在骨骺尚未闭合时,可防止骨骼继续增长而造成下肢跛行;④最近有研究发现撒利多胺(thalidomide)对治疗初期PWS有效,但仍需进一步研究确认。


  4Cobb综合征


  Cobb综合征(Cobb syndrome)又称体节性椎管血管瘤病(metameric spinal arteriovenous malformation),是椎体节段性多组织受累的血管畸形,表现在同一椎体节段皮肤、椎骨、脊髓甚至内脏同时受累,多在青年期开始出现临床症状,大多数缓慢起病,主要临床表现为一侧或双侧上、下肢麻木、无力伴肌肉萎缩,并逐渐加重,少部分由于血管畸形破裂出血导致急性脊髓功能障碍。


  多数学者认为Cobb综合征的发病与胚胎期节段性后外侧动脉发育异常有关,并非遗传性疾病。但也有研究者报道Cobb综合征患者有多个近亲发生皮肤血管瘤,从而推测该病可能是一种遗传性脉管畸形,有待进一步研究证实。


  Cobb综合征的临床症状包括在同一椎体节段内出现脊髓症状、椎管内硬膜外血管瘤表现、椎体及椎旁症状及表皮症状4个方面,具体表现为:①脊髓病变,如下肢肌力减退、感觉障碍、麻木甚至瘫痪,还可有肠道和膀胱功能丧失等;②皮肤或皮下组织毛细血管瘤或静脉畸形、褐色痣或片状咖啡色斑;③其他病变,如脊膜膨出、巨大蛛网膜囊肿、“蝴蝶椎”畸形、双干脊髓等。


  辅助检查可通过MRI检查椎体、脊髓和椎旁组织病变,DSA可显示畸形血管的部位、范围、性质、来源及回流情况。诊断须满足以下2项或2项以上。①髓内AVM:有时可以很小或无症状;②脊膜和神经根血管瘤:可有多个AVM;③椎体血管瘤:多为动静脉交通型;④椎旁动静脉畸形;⑤相应节段皮肤软组织血管瘤;⑥内脏血管瘤:如肺-支气管、消化道和泌尿系统的血管瘤等。


  Cobb综合征的治疗比较困难,治疗的目的在于:①恢复脊髓功能;②减少出血等损害脊髓神经功能病理变化的发生;③维持脊柱稳定。由于Cobb综合征病变范围广泛且血供丰富,手术完全切除病变区畸形血管团存在巨大风险。因此,临床上主要以针对引起症状的病变部位进行治疗,首选介入栓塞治疗,再根据栓塞结果决定是否需再次介入栓塞或选择手术治疗。


  5展望


  血管瘤与脉管畸形是口腔颌面外科常见病,动静脉畸形是脉管畸形中最危险的一型,初期可在患者耳、鼻、口腔、四肢患处出现高血流量病损,如界限不清的软组织膨隆,表面皮肤正常或伴毛细血管扩张,邻近下方有扩张的淡蓝色静脉,病灶及周围区域内可见念珠状或条索状迂曲粗大且有搏动的血管,可闻及连续性吹风样杂音。若不能早期诊断并予以治疗,局部病灶组织可明显扩张增大,患者外观遭到完全性破坏;同时,还伴发组织坏死、感染、出血、颈静脉怒张,甚至可能因回心血量增加,导致心脏容量负荷增加,甚至造成心功能衰竭,危及生命。有的动静脉畸形病损,不仅仅单独发生,还可能为某些综合征的临床表现之一。认识动静脉畸形相关的综合征表现,有利于提高临床医师的诊治水平。本文综述了4种与动静脉畸形相关的遗传性综合征的临床表现与治疗,但目前针对该类综合征均以对症治疗为主,尚无根治性治疗手段,有待进一步研究。


    2018/9/17 20:36:49     访问数:749
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏