卵圆孔未闭封堵术的新近循证医学证据

  卵圆孔未闭(Patent Foramen Ovale, PFO)在成人患病率为20%至25%,在隐源性脑卒中患者中,PFO发生率可达40%-50%。近年越来越多的研究发现隐源性脑卒中的发生与PFO有关,因此PFO封堵治疗理论上能够降低这类患者的脑卒中复发。隐源性卒中合并PFO患者二级预防包括抗血小板药物、抗凝药物和PFO封堵治疗,由于缺乏强有力的证据支持,对于患者的治疗策略一直备受争议。尽管2012-2013年发布的3项随机对照研究(CLOSURE Ⅰ、PC和RESPECT试验)均未显示PFO封堵术在预防隐源性卒中复发方面存在有效作用,但是随后2017年-2018年3项大型随机对照研究(CLOSE 、REDUCE和DEFENSE-PFO试验)和RESPECT长期随访结果显示,封堵PFO优于药物治疗,并且不会增加严重的并发症和出血风险,为PFO的管理提供了新的证据支持。


  CLOSE试验是一项前瞻性多中心的开放式试验,纳入了16岁至60岁的663例PFO合并脑卒中的患者[1]。PFO存在房间隔瘤或大量右向左分流。按1:1:1的比例随机分为PFO封堵术联合抗血小板治疗、抗血小板治疗以及抗凝治疗,分别比较了PFO封堵术、抗凝和抗血小板治疗三组间疗效,以及抗凝治疗和抗血小板治疗两者之间疗效。在5.3±2.0年中位随访期,PFO封堵术相对于药物治疗可以明显降低脑卒中复发事件(0% 比6.0%; HR: 0.03; 95% CI: 0-0.26; p < 0.001)。93%患者经过超声心动图证实卵圆孔封堵成功,手术相关并发症发生率5.9%,两组之间发生严重并发症无明显统计学差异,但PFO封堵术组房颤发生率明显升高(4.6%比0.9%; p =0.02)。11例患者植入封堵器后发生房颤,10(91%)例发生在术后一月内,经过4.4年的中位随访期,患者未再次发生房颤,且70%(7/10)患者半年后停用口服抗凝治疗。


  2017年新英格兰杂志发表了 Gore REDUCE试验结果[2],纳入标准为彩超发泡实验证实的PFO合并近期发生隐源性卒中的患者,取2:1的随机分配方式, 应用Helex封堵器或Cardioform封堵器进行PFO封堵联合抗血小板药物治疗和单独抗血小板药物治疗, 主要终点事件为临床缺血性卒中和新发脑梗死 (包括临床缺血性卒中和静止性脑梗死)。该研究具有严格的排除条件,其一,采用头部血管影像、超声或血管造影术排除可能导致卒中的其他原因如大动脉粥样硬化、小血管疾病(腔隙性脑梗死)、心原性原因(房颤)、接受抗凝治疗的高凝状态或动脉夹层;其二,被认为具有卒中相关的其他危险因素患者也进行排除,如未控制的高血压或糖尿病、自身免疫性疾病、近期服用避孕药物史或饮酒史。经过3.2年中位随访期,PFO封堵术相比药物治疗可以明显减低脑卒中复发(1.4%比5.4%; HR: 0.23; 95% CI: 0.09 -0.62; p=0.002)。头部影像学证实的脑梗塞的发生率也明显降低(5.7% 比11.3%; RR: 0.51; 95%CI: 0.29-0.91; p=0.04)。两组发生并发症无统计学意义。83%患者发生房颤在植入封堵器的45天内,59%患者在两周得到有效治疗。在29例PFO封堵术后的发生房颤患者中,1例出现脑卒中复发。


  RESPECT试验招募了980例在入组前270天内发生过隐源性卒中且有PFO的患者,随机分组接受药物治疗或AMP封堵治疗[3]。主要终点是致命性和非致命性卒中,而腔隙性梗死或短暂性脑缺血发作排除在外。通过中位随访时间5.9年,显示PFO封堵术相比药物治疗明显降低脑卒中复发事件(3.6%比5.8%;HR: 0.55; 95% CI: 0.31-0.999;p=0.046),对于合并房间隔瘤PFO (1.7%比7.6%; HR: 0.20; 95% CI: 0.06-0.70; p =0.005)和巨大分流(2.0%比6.9%; HR: 0.26: 95% CI: 0.10-0.71;p= 0.005)均卒中事件均明显降低。在严重并发症、房颤和出血方面,两组并无统计学差异。


  DEFENSE-PFO试验纳入120例高危PFO患者随机分为PFO封堵术和药物治疗[4]。高危PFO包括:合并房间隔瘤 (突入任何一侧心房≥15毫米) , 或者房间隔摆动幅度大 (≥10毫米) , 或PFO尺寸 (心房原发孔与继发孔间最大距离) ≥2毫米。主要终点事件定义为脑卒中、血管病因相关死亡或血栓事件。两组之间在房间隔瘤和房间隔摆动幅度无明显差异。经过中位时间为2.8年的随访,接受PFO封堵术患者未发生不良事件,而药物组6例患者出现不良事件发生(6 /60例; 2年事件率: 12.9%, log-rank p= 0.013),包括5例缺血性卒中和1例脑出血。PFO封堵术后2例发生房颤,2例分别出现心包积液和假性动脉瘤。


  最近一项翡翠分析纳入6项随机对照研究,主要终点事件为脑卒中复发[5]。结果显示PFO封堵术相比抗栓治疗明显降低脑卒中复发事件(RR=0.36, 95% CI: 0.17–0.7),在合并房间隔瘤或巨大分流患者(RR=0.27, 95% CI, 0.11–0.70)更加明显。手术相关的并发症发生率为2.40% (95% CI, 1.03–4.25),房颤发生率在封堵器术组明显高于抗栓治疗组(RR=4.33, 95% CI, 2.37–7.89),其中3项随机对照试验显示抗凝治疗相比抗血小板治疗预防作用无明显差异。该分析结论显示PFO封堵术相比抗血栓治疗能够明显降低隐源性脑卒中患者的脑卒中复发,而PFO封堵术能够明显增加房颤的发生。对于青中年患者,尽管卒中的绝对风险降低率较低,但远期获益相对较大。


  随机对照试验纳入的病例均为隐源性卒中合并PFO的青中年患者,比较PFO封堵术同药物治疗对缺血性卒中预防作用。与药物治疗相比,隐源性卒中患者PFO封堵治疗可明显降低复发性缺血性卒中的风险, 尤其是房间隔动脉瘤或大的房间隔分流的隐源性卒中患者;PFO封堵术并不会增加出血或其他不良事件的发生,具有较低的手术或器械相关的并发症以及能够轻度增加阵发性房颤的发生率。因此,依据最新证据, 如果怀疑卒中和PFO高度相关尤其是PFO合并房间隔动脉瘤或大量右向左分流患者应进行PFO封堵术治疗。


    2018/9/16 15:33:08     访问数:707
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