中国人群冠心病患者外周血新型表观遗传分子标记物的临床初步应用

  冠心病(CAD)是造成全球疾病死亡的主要原因。根据《Global Burden of Disease Study》(2013)统计,全球每年约有814万人(16.8%)死于冠心病。虽然我国心血管疾病的防治情况近年来有所改善,但冠心病的患病率和死亡率仍然不断上升。根据2017年中国心血管病报告,我国冠心病患者人数约有1100万,心血管疾病死亡数占中国居民死亡数的40%以上,居首位。


  近年来,5-甲基胞嘧啶(5mC)脱甲基过程中的氧化衍生物5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)受到越来越多的关注。在5hmC的研究中,各种新的化学检测方法不断涌现,包括第三代测序技术和选择性化学标记法,它不仅能够准确定位和量化5hmC,而且大大提高了检测效率。在人类各种组织中对5hmC的分布和动力学进行全基因组比对显示,5hmC主要富集于基因体、启动子和增强子中,且在哺乳动物发育和细胞分化过程的基因表达中发挥重要作用。研究表明,5hmC修饰涉及广泛的生物过程,包括组织和器官发育、神经退行性疾病以及癌症等。在众多  研究中,5hmC被认为是一种重要的表观遗传标记,可作为人类疾病的生物标志物。


  近年来,外周血游离DNA(cfDNA)的5hmC修饰受到了研究者高度关注,因为它可能为临床诊断和预测人类疾病提供一种基于液体活检的非侵入性诊断和预后方法。cfDNA是包含在血浆中的基因组DNA片段,来源于各种凋亡和坏死细胞,涵盖了相关细胞状态的表观遗传学以及遗传学变化。随着更高灵敏度和特异性的选择性化学捕获方法的建立,极少量的cfDNA即可用于5hmC的检测,输入量可低至1ng 。多项研究均已经证实,基于这种选择性化学捕获方法,来源于cfDNA的5hmC标记物和活检组织基因组DNA的5hmC标记物,都可以作为有效的生物标记物用于癌症诊断,而且来源于cfDNA的5hmC标记物有望以一种无创的方式来诊断和预测人类癌症。由此可见,5hmC修饰在重大疾病的发生发展过程扮演着十分重要的角色。


  因此,笔者实验室与阜外医院和北京大学深度合作,应用基于选择性化学捕获低输入全基因组5hmC深度检测方法,对入组的208名患者血浆cfDNA 5hmC修饰进行快速、可靠、精确检测,首次将血浆cfDNA5hmC修饰引入CAD的诊断及预后研究中,并为 CAD新药靶发现奠定前期基础。


  结果发现,正常冠脉、稳定性冠心病、急性心肌梗死及心力衰竭患者的5hmC修饰变化及分布特点存在显著性差异。在组间比较中,基于前200位5hmC修饰差异位点构建诊断模型。数据显示,5hmC诊断模型可有效诊断稳定性冠心病、急性心肌梗死及心力衰竭。此外,基于长达7个月以上的临床随访结果证实,本研究对HF组中的主要终点事件发生率进行统计,基于前100位5hmC修饰差异位点构建HF预后模型。结果显示,5hmC预后模型在预测心衰患者的主要终点事件上具有较高的敏感性和特异性,其预测能力远高于临床传统评分系统:AHEAD及AHEAD-U,同时也优于目前流行的NT-proBNP预测指标。


  本项研究首次证明5hmC修饰贯穿了冠心病发生发展的病理生理学过程,利用其差异修饰位点进行机器学习建模,能够对冠心病的发生发展全流程进行有效的诊断及预后评估,并为冠心病新药靶的发现提供有效预测。


    2018/9/3 14:29:06     访问数:709
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