从ARRIVE和ASCEND研究看阿司匹林相关消化道出血的防治

作者:宋志强[1] 
单位:北京大学第三医院[1]

  2018年ESC年会上两项关于阿司匹林一级预防的研究结果一经公布,立即掀起了轩然大波。在纷纷解读疗效的同时,出血风险也备受关注。然而,所有抗栓药物必然无可避免的会有出血风险,因此对于阿司匹林一级预防研究,应该综合考虑、客观评估其获益与风险。


ARRIVE研究出血结果回顾


  ARRIVE研究纳入12456名无已知心血管疾病的受试者,随机分配至阿司匹林(100 mg/d)组或安慰剂组,平均随访60个月。结果显示,阿司匹林增加消化道出血风险(0.97% vs. 0.46%)。


  进一步分析发现:①消化道出血多为轻微出血(占所有胃肠道出血的69%),而这些轻微出血在临床往往不需要特殊处理,以密切观察为主;②严重消化道出血情况极少,阿司匹林组出血性卒中发生率比安慰剂组要低;③阿司匹林组的总体严重不良事件发生率比安慰剂组要低。




  图1 ARRIVE研究中消化道出血


ASCEND研究出血结果回顾


  ASCEND研究纳入15480例1型或2型糖尿病患者,随机给予阿司匹林(100 mg/d)或安慰剂治疗,平均随访7.4年,主要终点为严重心血管事件(非致死性MI、非致死性卒中或血管死亡,排除确诊的颅内出血但包括TIA),安全性终点为严重出血事件。结果显示,阿司匹林显著降低了糖尿病患者的心血管事件风险,但同时增加了严重出血风险。



  图2 ASCEND研究中阿司匹林和安慰剂严重出血情况


  进一步分析发现:①阿司匹林组与安慰剂组的致死性和致残性出血(颅内出血和眼底出血)差异无统计学意义,阿司匹林主要增加了消化道出血;②入选人群的排除标准比ARRIVE研究,相对宽松,消化道出血高危人群入组比较多,这也可能是ASCEND研究中消化道出血多的一个原因;③出血风险的统计分类比较笼统,所有胃肠道出血都归为了“major bleeding”范畴,高估了严重出血的风险;④研究并没有设定心血管获益与出血风险的复合终点,研究原文认为获益被风险抵消掉的说辞,统计学上有质疑;⑤心血管风险高危人群,消化道出血风险往往也比较高,因此抗栓的同时必然伴随出血风险,此时更应该关注在有明显获益的情况下,如何把风险降到最低。


如何防治阿司匹林引起的消化道损伤


  阿司匹林相关消化道损伤是可防可治的,临床上加强防治工作,将在很大程度上减少阿司匹林相关消化道出血,增加其临床净获益。


  1. 阿司匹林胃肠道损伤机制


  所有抗栓药物都必然会引起出血,阿司匹林也不例外。阿司匹林引起消化道不良反应机制包括两方面:局部消化道粘膜刺激和全身抗栓性作用,胃肠道出血主要以上消化道为主。阿司匹林肠溶片空腹服用后在肠道崩解,很大程度上减轻和避免了药物的局部粘膜刺激和上消化道出血。


  2. 识别消化道出血高危人群,防患于未然


  既往大量流行病学和临床研究表明,阿司匹林在正常情况下引起消化道出血很低,但在胃肠粘膜受损或者胃肠道出血的高危人群,其出血风险会明显提高。


  常见的消化道出血高危因素:高龄,合并明显基础疾病(尤其肝肾功能不全),合并用药(双联APA、抗凝药、NSAIDs等),消化性溃疡(并发症)史,消化道出血史,APA剂量过大,幽门螺旋杆菌(HP)感染,吸烟、饮酒等。其中很多危险因素是可以控制的,比如合适的APA剂量,根除HP感染,戒烟戒酒,都可以减少消化道出血的发生。


  3. 规范服用阿司匹林


  阿司匹林相关出血呈剂量依赖性,而抗血小板作用不随剂量增加而增加。目前指南推荐的低剂量(75~100 mg/d)为兼顾疗效和安全性的最佳剂量。阿司匹林肠溶片应在餐前30分钟服用,这时胃内为空腹状态,是酸性环境强,肠溶片不易分解且胃排空速度快,减少阿司匹林在胃内停留时间,可避免对上消化道粘膜造成的损伤。


  4. 密切观察消化道损伤表现


  服用阿司匹林时需注意密切观察患者是否出现消化道损伤表现,包括消化道不适症状、粪便/呕吐物颜色、贫血症状、血常规、粪便常规+潜血,以及时预防和处理,避免严重出血发生。


  5. 根据出血情况及时处理


  一旦发生消化道出血,在处理出血的同时,首先评价是否需要停用抗血小板药物。在一级预防的情况下,无论患者再出血高危或低危,均暂时停药。停药3~5天后,如出血情况稳定,应及时启动阿司匹林治疗,尤其是心血管高危患者。



  图3 消化道出血的抗血小板治疗处理流程(Endoscopy 2015;47:a1)


  6. 加强消化道保护


  (1)建议高危人群加用PPI


  消化道出血愈合后充分评估血栓风险和出血风险,需要再次启动阿司匹林的同时,应联合PPI,以加强消化道保护。


  (2)PPI使用时间


  2016抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议指出:关于PPI使用时间,建议根据患者具体情况,决定PPI的联合应用时间,高危患者可在抗血小板治疗的前6个月联合使用PPI,6个月后改为H-受体拮抗剂或间断服用PPI。


  (3)PPI长期使用不良反应


   2017年Gastroenterology发表的一篇专家共识认为:长期服用PPI副作用的研究证据等级普遍低或很低,绝对风险增加幅度较低(尤其是每天一次剂量),各种PPI在潜在不良反应方面无明显区别长期服用,不推荐常规筛查骨密度、血肌酐、微量元素长期服用,不推荐超过常规剂量的微量元素补充,因此长期服用PPI,尤其每天一次的剂量,相对是比较安全的。目前没有任何高质量研究或者RCT显示长期服用PPI与胃癌相关。


  另外,有不少研究表明换为氯吡格雷治疗的消化道损伤显著高于阿司匹林+PPI,因此不建议换为氯吡格雷治疗。


    2018/9/2 10:58:30     访问数:835
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