冠心病治疗正走进抗炎时代:CANTOS 研究给我们的启示

  诺华制药公司于2011年启动了IL-1β单克隆抗体 Canakinumab(卡纳单抗,商品名为 Ilaris)国际大规模多中心临床试验-Canakinumab抗炎性血栓形成结果研究(Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study,CANTOS),哈佛大学布莱根妇女医院(Brigham and Women´s Hospital)Paul Ridker教授在2017年ESC年会上公布了CANTOS研究结果(同步发表于N Engl J Med. 2017;377(12):1119-1131):在标准药物治疗基础上,Canakinumab能够进一步降低心肌梗死后心血管事件的发生风险。这项研究的重要意义在于将冠心病治疗由降胆固醇治疗时代引入抗炎治疗时代。


一、CANTOS研究结果分析


CANTOS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际大规模多中心临床试验,纳入39个国家的10061例合并hs-CRP>2 mg/L的心肌梗死患者。在标准冠心病二级预防治疗基础上,患者随机分为安慰剂组、canakinumab(50mg、150mg、300mg)治疗组,每3个月皮下注射canakinumab一次,中位随访时间为3.7年。主要终点为包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡在内的主要不良心血管事件(MACE)。次要终点包括MACE和不稳定心绞痛心肌血运重建。非心血管安全性终点包括肿瘤、感染及其相关死亡。随访至48个月时,hs-CRP降低效果在50mg、150mg、300mg组分别为26%、37%和41%,但对HDL-C和LDL-C没有显著影响。平均随访至3.7年时,与对照组相比,canakinumab 150mg和300mg组显著降低主要终点事件(150mg vs. 安慰剂,HR= 0.85,P=0.02075;300mg vs. 安慰剂,HR= 0.86,P= 0.0314)。Canakinumab 50 mg、150 mg 和 300 mg 分别降低次要终点心血管事件的发生风险为 10%、17% 和 17%。安全性方面,Canakinumab因严重不良事件导致停药率与安慰剂组相当,Canakinumab 150 mg组患者严重感染发生率为11.3%。值得一提的是,Canakinumab 300 mg降低肺癌死亡率77%和肺癌发生率67%,说明Canakinumab抗炎治疗不但可以降低心血管病风险,还可以降低肺癌风险(Lancet. 2017;390(10105):1833-1842)。


二、CANTOS 研究给我们的启示


  动脉粥样硬化“胆固醇学说”可以追溯到19世纪60年代,他汀类药物的问世把“胆固醇学说”带进了冠心病治疗“降胆固醇时代”。近30年以来,4S研究、JUPITER、CARE、LIPD、IMPROVE-IT和SATURN等一系列他汀降胆固醇临床研究均证实,降胆固醇治疗可以降低冠心病发病率、逆转动脉粥样硬化和减少不良心血管事件发生率。JUPITER研究发现,瑞舒伐他汀在降低LDL-C的同时,能够显著降低hs-CRP水平和减少心血管事件,提示他汀类药物具有双效性,部分来源于抗炎反应。IMPROVE-IT研究发现,47%的冠心病患者存在残余炎症反应风险。作为炎症反应标志物,hs-CRP可以预测心血管病风险,但不能作为一个干预靶点。调控hs-CRP的上游分子IL-6R拮抗剂妥珠单抗由于升高LDL-C,并没有在临床实验中观察到获益。CANTOS研究是首个证实单纯抗炎治疗可以减少冠心病心血管事件的大规模临床试验,在冠心病治疗发展史上具有里程碑意义,将引领冠心病治疗从“降胆固醇治疗时代”走向“抗炎治疗时代”。Canakinumab不影响LDL-C水平,因此,其心血管获益与“胆固醇学说”无关,而与减轻他汀降胆固醇以外的残存炎症反应有关;与hs-CRP不同,Canakinumab获得了阳性结果,IL-1β可以作为未来一个动脉粥样硬化干预靶点,与他汀类药物联合,全方位延缓和逆转动脉粥样硬化;新近研究表明,冠心病与肿瘤的发生发展有一定的因果关系,Canakinumab同时带来冠心病和肺癌临床获益的结果说明,炎症反应可能是冠心病和肿瘤共病的基础,为共病干预提供了循证医学证据,为展开分子机制研究指引了方向;CANTOS研究是真正意义上的成功的冠心病抗炎治疗,验证了冠心病“炎症反应假说”,也为后续炎症反应标志物干预靶点提供了依据。


  Paul Ridker教授认为,Canakinumab将开启IL-1ß靶向治疗冠心病和肺癌,但CANTOS研究也给我们带来了另外一个问题:冠心病治疗全面抗炎时代真的到来了吗?CANTOS研究尚存在待解决的问题:Canakinumab心血管获益在150mg组,肺癌获益却在300mg组,其他剂量组未见获益的原因尚待进一步的循证医学证据;CANTOS研究纳入的是急性心肌梗死后患者,其结论是否可以扩展到稳定型冠心病未知;冠心病的发生和发展调控机制复杂,干预炎症反应通路中的一个分子靶点可能并不是冠心病抗炎治疗的全部;IL-1处于炎症反应的最上游,Canakinumab抑制IL-1β后所带来的严重感染是不容忽视的不良反应,其安全性尚需要更多的循证医学证据和真实世界的数据评估。


  冠心病抗炎治疗任重而道远。CANTOS研究代表的“炎症反应学说”将与他汀药物代表的“胆固醇学说”并驾齐驱,有望成为未来冠心病二级预防的标准治疗。2018ESC年会上,日本Endo教授发布了一项回顾性分析,基线hs-CRP水平升高增加PCI术后全因死亡率和胃肠道肿瘤和肺癌死亡的风险,提示冠心病抗炎治疗可以带来多重获益。心血管疾病和肿瘤已经成为全球非传染性疾病的第一位和第二位死亡原因,炎症反应也有望成为肿瘤与冠心病的共同干预靶点,实现多病共治。


    2018/8/30 21:30:59     访问数:792
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