中国人慢性心力衰竭患者用被他受体阻断剂有效吗?
——我们有了大样本研究证据,不仅仅如此

  慢性心力衰竭,简称慢性心衰,是包括冠心病、心肌病、高血压等多种心血管疾病的终末阶段。心衰因其高发病率,高病死率,成为全世界面临的重大健康问题,被称为心血管领域的最后战场。研究数据显示,预计至2020年,中国将成为世界心衰第一大国。近三十余年来的多项大规模、随机、双盲、对照的临床研究为慢性心力衰竭的治疗确定了几个里程碑。第一个里程碑是血管紧张素转换酶抑制剂能显著降低慢性心衰5年死亡风险月20%;第二个里程碑是,β受体阻滞剂(比索洛尔、长效美托洛尔和卡维地洛)能在ACEI基础上,进一步显著改善心衰患者的心源性死亡风险35%-40%,减少心衰再住院率和心律失常的发生率。第三个有意义的进步是醛固酮受体拮抗剂的应用。这其中,被他受体阻断剂效果几位显著,但后续涉及更多种族人群研究结果及临床实践表明心衰病人从β受体阻滞剂的获益存在很大的种族差异性和人群异质性,黑人由于β受体基因下游GRK5基因变异而我校。因此基因多态性可能是导致这些差异性的重要原因。基因多态性是一种普遍的生物现象,它决定了我们皮肤、瞳孔的颜色等特征,也可能影响人体对疾病、毒物的易感性与耐受性,疾病临床表现的多样性以及对药物治疗的反应性。


  现有关于β受体阻滞应用于心衰治疗的临床研究主要基于欧洲人群。β受体阻滞剂在中国心衰病人中的疗效如何?中国人群对于β受体阻滞剂的疗效是否受到基因多态性的影响?这些问题都需要更充分的研究和基于国人的数据来回答。华中科技大学同济医学院附属同济医院汪道文教授牵头设计了一项多中心临床观察性研究,纳入了来自中国南方、北方的心衰患者总计3000余例,经过长期的追踪随访首次证实了β1受体阻滞剂(美托洛尔和比索洛尔)能有效的改善心衰患者的预后,具体表现为将心源性死亡和心脏移植的联合终点事件风险降低41%。为了进一步说明中国人群从β受体阻滞剂的获益是否受到基因多态性的影响,研究团队对纳入研究的心衰患者进行了β受体阻滞剂作用信号通路的多个基因(ADRB1,ADRB2,GRK2,GRK5)进行了测序和高通量基因分型,通过基因型表型的关联分析发现:位于β2受体编码基因ADRB2基因16号氨基酸的多态性位点Arg16Gly影响了心衰患者的预后和β受体阻滞剂的疗效。研究数据表明:在不服用β受体阻滞剂的情况下,该位点携带Gly16基因型的患者与该位点为Arg16纯合基因型的患者相比,预后明显更差,并呈现Gly16等位基因的剂量依赖效应;而β受体阻滞剂的应用在Gly16携带者中表现出更好的治疗效果,有效了逆转了Gly16基因型致心衰患者天然预后不良的高风险(详见附图)。研究者进一步对射血分数保留的心衰和射血分数降低的心衰进行了亚组分析,发现ADRB2 Arg16Gly位点对于β受体阻滞剂治疗疗效的影响在两种不同类型的心衰患者中是一致的。


  这是迄今第一项大规模,多中心的国人临床研究数据,(1)证实了β受体阻滞剂对中国心衰患者治疗的有效性,选择性倍他受体阻断剂使用使国人慢性心力衰竭5年死亡风险降低约40%;(2)基因型表型关联分析结果显示β2受体编码基因16号氨基酸多态性位点影响了心衰患者的自然病程转归,即ADRB2 Gly16患者死亡风险显著增高;(3)ADRB2 Gly16基因型慢性心力衰竭患者对选择性β受体阻滞剂治疗的反应极好(降低5年死亡风险32%-68%),而ADRB2 Arg16患者β受体阻滞剂疗效不明显;(4)我们还首次证明了β受体阻滞剂对于射血分数减低性心衰(HFrEF)和射血分数保留的心衰(HFpEF)均有显著疗效,而且均为ADRB2 Gly16依赖的。因此,对于该位点携带Gly16等位基因的心衰患者应积极推荐β受体阻滞剂的应用。该项研究成果将对中国慢性心衰患者的危险分层管理和精准医疗实践提供重要理论依据。

 


    2018/8/27 9:49:04     访问数:523
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