ACS口服抗血小板治疗循证历程

  近几年,人们对ACS复杂的病理过程有了更深刻的认识。内皮细胞在血栓调节中起着至关重要的作用,内皮细胞分泌的前列环素和一氧化氮有着很强的抑制血小板聚集的作用,而三大抗凝体系发挥作用以及启动体内纤溶体系也都需依赖内皮结构机能完好,结构和功能良好的内皮是机体最强大的抗栓屏障。血栓的形成与消失是一个漫长的过程,ACS患者基本病理特征是斑块破裂致使内皮发生损伤,斑块破裂后如果内皮修复不全,预示着病变部位血栓风险持续存在,ACS事件结束的标志不是破损部位血栓的机化,而是斑块破损部位被结构和功能良好的内皮重新覆盖。ACS患者破损斑块的修复漫长而复杂。研究显示,急性心肌梗死后罪犯病变的自然演变,在15-30天,破损部位有血栓覆盖的比例仍然达79%。另有研究显示,ACS发生后两年时仅有20%的患者破损斑块内皮化完整,而植入药物支架的ACS患者五年时仍有10%的支架内皮化不完整,内皮化不完整的ACS患者会在较长时间内处于高血栓风险状态。


ACS双联抗血小板优化方案


  血栓形成是急性冠脉事件的主要发病机制,血小板聚集是形成动脉血栓的基础,因此抗血小板治疗在ACS的防治中显得尤为重要。阿司匹林经过多年研究已成为抗血小板治疗的重要手段,但仅使用阿司匹林进行抗血小板治疗的ACS患者,1年内的血栓风险仍在20%以上,且增加阿司匹林剂量并不能进一步降低患者血栓风险。因此在阿司匹林基础上联合一种其它作用机制的抗血小板药物成为当时探索的主要方向。


  2001年发表的CURE研究证实:NSTE-ACS患者在阿司匹林基础上加用P2Y12受体抑制剂氯吡格雷的双联抗血小板治疗方案,相较于单用阿司匹林可以显著降低心血管死亡、MI、缺血性卒中组成的复合终点事件,同时双联抗血小板治疗较单用阿司匹林显著增加TIMI主要出血风险,但未显著增加致死性出血风险。基于CURE研究结论2002年欧美指南推荐NSTE-ACS患者在阿司匹林基础上加用氯吡格雷,随着证据的积累,阿司匹林+氯吡格雷成为防治ACS患者血栓风险的基本方案,但ACS发病后数年内仍有着较高的复发血栓事件的风险,如何进一步优化ACS抗血小板治疗持续成为临床关注的热点。


  增加抗血小板药物的剂量成为人们首先探索的方向,但CURRENT OASIS-7研究结果表明:与低剂量相比,高剂量氯吡格雷和高剂量阿司匹林均未显著降低主要终点事件,氯吡格雷600毫克负荷剂量能够降低急诊PCI患者的血栓事件,但对非急诊PCI患者显著增加主要出血风险,临床净获益不显著,增加阿司匹林和氯吡格雷的剂量并不能带来整体ACS患者预后的改善,随后人们把目光转向增加第三种抗栓药物。在阿司匹林和氯吡格雷的基础上加用第三种抗血小板药物的探索没有取得成功,TRACER研究全球入选了13000余例ACS患者,比较在阿司匹林和氯吡格雷的基础上加用新型抗血小板药物TRA(血小板凝血酶受体拮抗剂)的疗效和安全性,结果显示加用TRA能够进一步降低二级终点事件,但同时显著增加大出血事件,临床净获益不显著。达比加群、阿哌沙班和利伐沙班分别探索了ACS患者在阿司匹林和氯吡格雷双抗的基础上加用口服抗凝药物的疗效和安全性,结果同样不理想。达比加群二期临床试验结果未达到预期而放弃了三期研究。阿哌沙班三期临床研究由于大出血显著而提前终止了试验。利伐沙班的三期研究虽然顺利完成,但结果差强人意,在阿司匹林和氯吡格雷的基础上加用小剂量利伐沙班(2.5毫克,BID)虽然能够减少包括死亡在内的终点事件,但也显著增加的大出血,较小的临床净获益限制了其临床应用价值。


ACS双联抗血小板治疗的优化探索


  氯吡格雷由于复杂的代谢过程,起效较慢,同时也存在较大的个体差异,降低了其临床效能。在增加抗血小板药物的剂量和增加第三种抗血小板药物的探索接连受挫后,人们热情转向了寻找起效更快、作用更强的药物替换氯吡格雷。普拉格雷与氯吡格雷一样同为噻吩并吡啶类,同样需要肝脏代谢为活性药物才能发挥抗血小板作用,但较后者代谢步骤减少,具有快速,强效抑制血小板聚集的作用。2007年的TRITON TIMI 38研究,主要设计为比较ACS患者在PCI术后使用普拉格雷与氯吡格雷的随机研究。研究结果表明:普拉格雷较氯吡格雷显著降低心血管复合终点,但未显著降低心血管死亡率,同时增加TIMI主要出血风险和致死性出血风险,然而普拉格雷治疗组总体获益大于风险。


  替格瑞洛是一种新型的P2Y12受体抑制剂,与氯吡格雷和普拉格雷不同。替格瑞洛为环戊三唑嘧啶,属于非前体药可直接发挥作用,个体差异小,快速、强效抑制血小板聚集,并且与P2Y12受体抑制剂可逆结合,停药后可快速恢复血小板功能。2009年PLATO 研究,主要目的为评估在广泛的ACS患者中替格瑞洛联合阿司匹林的方案是否优于氯吡格雷联合阿司匹林的治疗方案。研究结果表明:在除外接受溶栓治疗的ACS患者中,替格瑞洛较氯吡格雷显著降低主要终点事件,并且显著降低心血管死亡率和全因死亡率,且替格瑞洛治疗组相较于氯吡格雷治疗组并不增加主要出血风险和致死性出血风险。与传统的阿司匹林和氯吡格雷双抗相比,阿司匹林和替格瑞洛新的组合可使ACS患者显著获益。2017 ESC 冠心病抗血小板治疗指南中明确推荐ACS患者首选阿司匹林联合替格瑞洛(或普拉格雷)新的双抗方案。


  ACS患者斑块愈合过程复杂而漫长,从急性期到长期需要全程抗血小板治疗。ACS一旦确诊应尽早启动阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂双抗治疗, P2Y12受体抑制剂应优先选择替格瑞洛(或普拉格雷)。所有ACS患者双联抗血小板治疗基本时间为12个月;ACS缺血高风险患者(DAPT≥2分)可延长双联抗血小板治疗超过12个月,而出血风险高的患者(PRICISE评分≥25分)可缩短双抗时间;临床中延长双联抗血小板治疗尤其应关注大于65岁、两次以上心肌梗死、合并有糖尿病、合并多只血管病变及合并慢性肾脏疾病等5类MI后高风险人群,可选用阿司匹林加用替格瑞洛60 mg BID强化方案。


    2018/8/26 12:02:44     访问数:189
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