慢性心力衰竭与免疫

  慢性心力衰竭是一种常见的心血管疾病,因其发病率高,且临床症状患者的5年存活率与恶性肿瘤相仿,目前正成为威胁全球人民身心健康最重要的心血管疾病之一。近年来,免疫因素在 CHF的发生、发展中的作用逐渐成为研究热点,随着研究的深入,发现多种免疫细胞和细胞因子与 CHF 有密切关系。


1 B淋巴细胞

 

  B淋巴细胞与慢性心衰密切相关的主要是免疫反应活化阶段发挥的3个作用。①与Th1细胞相互作用,刺激循环中会产生影响细胞收缩率的细胞因子,会导致心肌重构。②B细胞活化后通过凋亡信号通路和补体介导的细胞毒性对心肌产生直接的损伤。有实验证明在急性非代偿期的心衰中活性B细胞的数量是上调的,在缓解后恢复到正常水平;③当心衰发生时B细胞活化并转化为记忆性B细胞,当记忆B细胞遇到相同抗原时发生产生更强烈二次反应,加重损害。在B细胞活化的过程中,CD19磷酸化引起信号通路的激活对心衰的发生和发展起重要作用。在此过程中产生了一个重要的信号调节器—磷酸酯酰肌醇3,它可以通过促进主动脉横向缩窄、心肌收缩力受损、心肌肥大使小鼠发生心室重塑。同时B细胞也会刺激一些蛋白质的分泌如金属蛋白酶9,会在心肌的不良重塑中起着重要作用。这些研究都表明,当B细胞过度活化,Toll样受体(TLR)介导的途径大量激活,便会触发炎症和发病机制。目前最重要的是TLR-4,它会在心脏衰竭时表达上调,并且心脏衰竭进展过程中的心肌纤维化有关联。


2 T淋巴细胞


  临床研究发现T细胞亚群功能失衡介导心肌损伤和心衰。近些年来 ,炎症反应在心衰发生和发展中的作用越来越受到关注。目前已有研究证明,T淋巴细胞数量改变诱发和促进心衰。


  2.1 Treg 细胞


  Treg细胞具有维持自身免疫耐受和调节免疫应答的功能。近些年来有大量的基础及临床研究数据表明,心衰发生时外周血调节性Treg细胞减少,凋亡增加,提示Treg 细胞的可能参与了慢性心衰的发病过程,导致心衰的持续进展。Treg 细胞数目和抑制功能与左室舒张末期容积及 NT-proBNP水平呈负相关,与左室射血分数呈正相关。Kvakan等发现CD4+CD25+Foxp3+Treg可以减轻心室肥厚和降低心肌纤维化,改善心肌重构,而其减少可能会使得心室重构向前推进,加剧了心力衰竭的发生发展。Tang 等的研究显示心力衰竭患者循环CD4+CD25+Foxp3+Treg在数量上是降低的,当CD4+CD25+Foxp3+Treg数量越少,说明心功能就越差,由此可见其可能在CHF的发病中起作用,这其中的机制是: ①CD4+CD25+Foxp3+Treg数量的减少导致外周免疫稳态的打破,使得机体更容易对自身的心肌细胞产生病理性免疫应答,从而加重心功能的恶化,加快CHF的进程。②心肌细胞表面表达的CD86分子活化 Treg细胞,通过分泌IL-10和细胞直接接触作用抑制LPS诱导的心肌细胞凋亡及促炎性细胞因子分泌,Treg细胞减少缺血心肌组织局部的炎性细胞浸润。③CD4+CD25+Foxp3+Treg是通过其表面的CTLA-4等分子使得心肌细胞直接接触而产生抑制作用。当CHF患者体内免疫炎性效应增强而免疫抑制效应减弱,二者的共同作用可诱导外周T细胞亚群的紊乱,再加上外周免疫耐受的破坏,从而加速疾病的发展,加重病情。


 2.2 Th17细胞

 

  Tang等研究发现Th17细胞的比例随心功能的减低而增高,Th17/CD4+T细胞失衡可能在心力衰竭的发病中起重要作用。有动物实验显示Th17细胞T通过调节胶原形成或 MMP 与基质金属蛋白酶抑制物(TIMP)的基因稳定性来诱导心室肥厚和心肌纤维化,最终导致心室重塑。这意味着 Th17 细胞与慢性心力衰竭后的心室重塑发生有关。目前其机制仍不十分明确,有待进一步研究。

 

  2.3 Th1、 Th2细胞

 

  Th1和 Th2细胞是 T 辅助细胞常见的两种形式,其中Th1细胞通过生成干扰素 -γ在细胞内发挥作用,而Th2细胞主要通过IL-4/5在细胞外发挥生物作用。Th1及其分泌的细胞因子代表促炎作用,Th2及其分泌的细胞因子代表抑炎作用。有临床研究证明慢性心衰患者中,Th1细胞分泌的TNF-γ明显升高,而Th2细胞分泌的IL-4明显下降,这就提示慢性心衰患者外周血Th1细胞亚群占优势。Yndestad等对慢性心力衰竭患者作了T细胞免疫表型和细胞因子的检测,发现T细胞的CD25表型显著增加,推测T细胞的激活可能作为炎性反应的独立因素。Th1/Th2 淋巴细胞共同参与了心肌重构的过程并导致心衰。Th1细胞于炎症早期最先被激活,并参与炎症反应的触发过程,它释放的细胞因子具有纤维化及抗纤维化的双重作用。Matsui 等用实验后发现,当抑制Th1作用后,大鼠心肌重塑得到改善。而Th2 细胞的激活主要见于炎症恢复期,参与免疫炎症的持续过程。它不但可以通过调节基质细胞及成纤维细胞导致基质在组织中沉积,还可能与基质金属蛋白酶存在着交互作用。研究表明Th2 细胞分泌的IL-4 主要参与调节成纤维细胞的激活,从而导致心肌纤维化的进一步加重。在临床治疗中,监测血清Th1/Th2 细胞的改变,对于判断心衰患者的病情发展和严重程度均有重要的参考价值,但目前临床上还没有足够证据证明可以用来指导心力衰竭的治疗。

 

  近些年来慢性心力衰竭成为心血管疾病主要的的死因。随着与免疫的关系研究逐渐深入,未来在慢性心力衰竭的诊断、治疗和判断预后可以运用免疫手段。这不仅有利于提高患者的生活质量,也有利于减少病死率,为全人类造福,为延长全人类寿命作出贡献。目前关于这方面的研究还有待深入,临床研究较少,主要是实验室研究,与临床结合不紧密。并且许多细胞因子对CHF影响机制仍然不明确,还不能作为特异性的临床指标用于疾病的早期诊断。免疫因素逐渐成为临床诊断、治疗、判断预后的热点,这将解决患者病痛的一条新途径、新思路。中医药与免疫已做了相关的研究,但中医药通过调节免疫治疗心衰这方面的探索较少,未来可以以此为研究点深入探究。


    2018/7/31 7:52:15     访问数:756
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