免疫性不良妊娠丨产科抗磷脂综合征临床进展

作者:余金泉[1] 
单位:卓正医疗[1]

背景知识

  抗磷脂综合征(APS)是一种非炎症性的自身免疫疾病,临床上以反复动脉或者静脉血栓、流产或者死胎、血小板减少等为主要表现,血清中常存在抗磷脂抗体(APL)。其中,以习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或者早产、死胎、死产等产科不良事件为表现的APS,又称为产科APS。

  临床中应用比较广泛的APL主要包括:抗心磷脂抗体(ACL)、 β2糖蛋白1抗体(β2GP1)、狼疮抗凝物(LA)。

系统性红斑狼疮与抗磷脂综合征

  
据2018年欧洲风湿病学会(EULAR)学术年会上的一项研究报道,SLE患者约90-91%为女性(与我们过去认知的女男比例9:1相一致),而APS患者中约80%为女性,二者发病人群具有一定的重叠性。

  而SLE发病平均年龄为29.2岁,多数处于育龄期,在病情控制稳定后,SLE合并妊娠的问题、SLE合并APS的问题,是值得每一位风湿免疫科医生关注的。

  而事实上,约30-40%的SLE患者合并APL阳性,其中约一半为确诊的APS。因此,SLE妊娠期病情活动的防治,以及SLE合并APS或APL阳性,是SLE妊娠中的两大常见问题。

  无基础自身免疫疾病的原发性APS患者存在血小板减少、低补体血症、甚至低滴度的dsDNA抗体阳性时,随着病程推进,也更容易发展成SLE。

APL携带者是否需要治疗?

  
EULAR 2018也讨论了APL carriers的问题,参考乙肝病毒携带者的概念,笔者将其翻译为APL携带者。研究显示,APL携带者产科不良结局(APO)风险增加,小剂量阿司匹林是首选的妊娠期APL携带者APO发生的预防治疗用药。

  羟氯喹可使妊娠期SLE或非SLE的APL携带者获益。

  该研究也指出,他汀类调脂药,不但可以抗粥样硬化及调脂,还可通过减少炎症因子及凝血标志物使APL携带者获益。但是需知道,在FDA妊娠期分级中,他汀类药物为妊娠期X级药物,提示在妊娠早期(90天内)存在胎儿致畸风险。2015年BMJ发表的一项研究提示孕早期服用他汀类药物未发现显著致畸作用,2016年JCI发表的一项研究也提示普伐他汀有可能改善难治性产科APS患者的预后。尽管或这或那的研究提示他汀类药物可能是安全的,且可能使APL携带者或难治性APS获益,但在有更充分的证据证明他汀类药物获益大于潜在不良反应之前,基于不伤害原则(Do No Harm),笔者暂不推荐应用此类药物。

  如同时合并ACL、β2GP1以及LA三个抗体阳性(即所谓三阳病例),提示APO发生可能性大大增加,推荐妊娠期更积极的监测及考虑加强治疗。

非临床常规监测APL

  
如前文提及的,临床中应用比较广泛的APL主要包括:抗心磷脂抗体(ACL)、 β2糖蛋白1抗体(β2GP1)、狼疮抗凝物(LA),其中ACL及β2GP1常检测的是IgG和IgM亚型。而实际上,部分APS患者可能是ACL-IgA或β2GP1-IgA型,也有部分患者是β2GP1结构域I抗体、磷脂酰丝氨酸-凝血酶原复合物(PSPT)所致,也有文献报道抗凝血酶III(ATIII)可能与APS相关,这些项目临床中并不常规检测。

  如临床中高度怀疑产科APS,而常规APL筛查阴性,我们需要警惕“血清阴性APS”的可能性,有条件时考虑是否进一步行非常规APL的检测。对于经典APL已经存在阳性时,是否仍需进一步筛查非常规APL指标,不同学者见解并不一致。

跳出专科思维的局限性

  
临床医生一旦陷入自己的专科思维,容易出现临床视野的缺失局限性,这是相当危险的,比如,下面的这个例子。

  37岁女性,SLE病史12年,主要为皮肤粘膜、关节炎病变,原发病病情控制稳定,长期维持方案为羟氯喹200mg一天一次+泼尼松10mg每天一次。此背景下,发生了两次11-12周的不良妊娠事件。

  抗体谱检测结果:ACL、β2GP1、LA均阴性,抗核抗体ANA 1:320(核颗粒型),SSA/RO-52抗体强阳性,抗组蛋白抗体(AHA)强阳性, D二聚体正常。

  当这位患者找到笔者时,出于专科思维,我首先也是考虑了是否存在血清阴性APS的可能,但是循着既往的检验报告,可发现间中存在出凝血功能的异常,主要是纤维蛋白原间中降低约0.5~0.8g/L。通过跨学科会诊,最后该患者确诊存在遗传性低纤维蛋白原血症,而非产科APS。该疾病由于纤维蛋白原缺乏,也可导致反复异常妊娠发生,而其治疗方向主要是监测纤维蛋白原水平,必要时定期输注,与产科APS的抗凝治疗是完全相反的。所幸没有局限于专科思维,经过治疗该患者顺利生产,目前宝宝已近周岁。

激素在SLE及APS的应用

  
过往的认识及研究告诉我们,SLE患者在妊娠期存在病情活动以及异常妊娠的风险,而笔者自己的临床中,大多数SLE患者可以成功妊娠。EULAR 2018也讨论了这一课题,来自汇报的学者的数据显示,基于学科的进步以及妊娠合并症的早期识别和治疗手段的进展,大多数SLE患者可以正常妊娠甚至多次正常妊娠,这与笔者的实践是一致的。

  过往我们认为在SLE和/或APS的患者中,使用糖皮质激素(简称激素)如泼尼松可能获益。此次EULAR 2018中有学者汇报,基于他们的数据,SLE患者每周大于35mg剂量的泼尼松,即>1片以上的泼尼松剂量,可使早产(<37周)风险增加,如至妊娠晚期仍使用每周大于35mg剂量的泼尼松,则可使早早产(<34周)的风险增加。西班牙风湿病学会(SER)也汇报了,由于循证医学证据不足,SER APS管理推荐不建议单纯APS患者应用激素治疗。

  以上几项研究的发布,对我们的传统认知和临床实践是有冲击的。对于SLE存在病情活动,或APS合并其他免疫学异常患者,激素的应用或许无可厚非。但是,对于病情稳定的SLE患者,妊娠期应尽可能的减少激素的使用剂量;而单纯APS患者,如无合并其他自身免疫因素,似乎激素的应用并没有那么急切,或者说必要性还有待进一步研究确认。



    2018/7/26 22:27:09     访问数:507
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