急性肺栓塞的危险分层和干预策略

  急性肺栓塞(acute pulmonary embolism,APE)是常见的三大致死性心血管疾病之一。PE是内源性或外源性栓子阻塞肺动脉引起肺循环障碍的临床和病理生理综合征,包括肺血栓栓塞症、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞、肿瘤栓塞等。其中肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism,PTE)是最常见的PE类型,指来自静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病,以肺循环和呼吸功能障碍为主要临床表现和病理生理特征,占PE的绝大多数 。近年来,对PE的认识不断提高,但临床实践中仍存在误诊、漏诊或诊断不及时,以及溶栓和抗凝治疗等不规范问题。提高诊断意识避免误诊、漏诊的关键。


1. 急性肺栓塞的危险分层

 

  PE的治疗方案需根据病情严重程度而定,因此,一旦怀疑急性肺栓塞应立即进行危险分层。首先根据是否出现休克或者持续性低血压对PE进行初始危险度分层,以识别早期死亡高危患者。如患者血液动力学不稳定,出现休克或低血压,应视为高危患者,立即进入紧急诊断流程,一旦确诊PE,迅速启动再灌注治疗。休克或者持续低血压是指收缩压<90mmHg,或收缩压下降≥ 40mmHg并持续15分钟以上,排除新发心律失常、血容量下降、脓毒血症。不伴休克或低血压为非高危患者,需应用有效的临床预后风险评分,推荐肺栓塞严重指数(pulmonary embolism severity index,PESI),或其简化版本sPESI ,以区分中危和低危患者。超声心动图或CT血管造影证实右心室功能障碍,同时伴有心肌损伤生物标志物肌钙蛋白升高者为中高危,对这类患者应进行严密监测,以早期发现血液动力学失代偿,一旦出现即启动补救性再灌注治疗。右心室功能和/或心脏标志物正常者为中低危,中低危和低危病人只给与抗凝治疗。
  

2.建立多学科合作的肺栓塞专家反应团队(pulmonary embolism response teams,PERT),开辟肺栓塞治疗绿色通道,是救治重症肺栓塞的有效途径。 


  在过去的数十年中,相对于严重心血管疾病如急性心肌梗死等的现代治疗策略,急性肺栓塞(acute pulmonary embolism,PE)的治疗手段和治疗结局仍没太大改变。但这种状况正在改变,各国指南相继更新,新的治疗策略和治疗手段不断探索中。就像已经在许多医院建立的胸痛中心一样,成立一个管理ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction ,STEMI)的团队,能够更科学更有效地管理病人,提高规范化治疗水平,减少并发症,降低死亡率。随着国际上肺栓塞的救治理念、技术与临床研究不断推陈出新,为提高PE的救治水平,规范化管理 PE也需要建立一个多学科专家组成的团队(pulmonary embolism response teams,PERT),美国学者Kenneth Rosenfield教授于2015年发起成立了美国肺栓塞救治团队联盟,旨在指导PERT团队的建设与发展,提高严重肺栓塞的诊断与治疗水平。近两年我国部分医疗中心已成立了自己的PERT团队,开展自己的工作,中国PERT联盟于2017年10月14日在北京成立,标志着我国急性肺栓塞开启多学科团队救治的新模式。一个 PERT的建立需要包括以下各方面训练有素的专家:血管医学、呼吸急诊医学、急救护理、药学、介入心脏病学、放射科、核医学科、超声科、血液科、血管外科和心胸外科。通过跨学科的交流协作、互补融合,共同探讨肺栓塞救治体系,实现PERT工作组“快速反应、联合行动、正确决策”的救治目标。


  治疗决策的制定需要了解所有治疗方法的风险和获益,PERT的职责是及时评估每一个病例,全面检查,审阅所有可得到的临床资料,认真讨论分析,制定一个最佳治疗方案。在某些高危 PE 患者,病情恶化迅速,是决定给予静脉溶栓,还是直接送导管室接受介入治疗,或是接受外科血栓清除手术,需要迅速由有经验的 PERT 成员来决定。


  PERT 团队管理的关键是能够迅速激活整个团队,要制定有效的诊断处理流程。必须有一个可以方便进入的在线系统,方便所有成员调阅所有相关医疗信息,包括 CT、超声心动图、心电图和实验室数据。应该尽量利用现有系统,如医院电子病历系统、影像系统、虚拟会议室、胸痛中心或急性卒中应急系统。此外,应该有一个合适的区域,以便能更好地管理高危和中高危PE 患者。这个区域的定义是能够方便各专业团队医生参与PE患者管理。一个有血管外科或心胸外科专家、心血管病专家和急救护理专家共同组成的心血管病重症监护病房是一个理想的选择。


3. 基于PERT团队管理的PE诊治策略


  除非有禁忌证,当怀疑 PE 时,在进行其他检查之前,应尽快启动抗凝治疗,静脉注射普通肝素是一个很好的初始选择。PE 确诊后,需要进行危险分层和 PESI 评分,PERT 能够帮助临床医生对每一个病人做危险分层和选择最佳治疗策略。低危患者不需要启动 PERT,可以只接受抗凝治疗。仅有高危 PE患者需要考虑介入治疗或外科栓子清除术。当 PERT 启动,团队成员要进行会诊,全面查阅病人的所有相关医学资料,包括现病史、血流动力学不稳定的症状和体征、生命体征、CT、超声心动图和实验室检查,团队成员要充分讨论溶栓治疗、介入治疗和外科血栓清除术的适应证和禁忌证,遴选出最佳治疗方案。

 

4. 急性肺栓塞的溶栓治疗


  溶栓药物可直接或间接地将纤维蛋白溶酶原转变成纤维蛋白溶酶,迅速降解纤维蛋白,使血栓溶解;通过清除和灭活纤维蛋白原、凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ及纤维蛋白溶酶原,干扰凝血功能;纤维蛋白原降解产物增多,抑制纤维蛋白原向纤维蛋白转变,并干扰纤维蛋白的聚合。溶栓治疗可迅速溶解血栓和恢复肺组织灌注,逆转右心衰竭,增加肺毛细血管血容量及降低病死率和复发率。多项随机临床试验证实,溶栓治疗能够快速改善肺血流动力学指标,提高患者早期生存率。


  高危PE患者,静脉溶栓被作为首选治疗,而单独在中高危PE患者应用的证据支持不多,但许多临床研究筛选的患者包括了中高危PE患者。一项包括了高危PE人群的荟萃分析,显示静脉溶栓降低了PE复发和死亡复合终点。


  中高危PE患者接受溶栓治疗存在争议。MAPPET-3研究入组了256名PE伴有肺动脉高压或右心功能不全患者,随机静脉注射阿替普酶100mg或安慰剂,输注时间2小时以上,强化抗凝治疗。结果显示,静脉注射阿替普酶与进一步需要升级治疗的低危患者拥有相似的死亡风险。两组死亡率均低于预期(阿替普酶组3.4%,安慰剂组2.2%;P=0.71)。PEITHO(PE溶栓试验),随机入组了1006例中高危 PE患者(血压正常、右心室增大、肌钙蛋白水平升高),接受替奈普酶或安慰剂治疗,结果显示,替奈普酶降低主要终点用药7天血流动力学障碍,但显著增加了出血性脑卒中(大多数患者年龄超过75岁),死亡率两组相似。MOPETT研究(改良的PE溶栓治疗研究),入组了121例中危PE患者,使用半量阿替普酶(最大剂量50mg,使用时间超过2h)加抗凝治疗与单独抗凝治疗对比,随访时间28个月,结果显示低剂量阿替普酶溶栓能够降低肺动脉压力,并且没有重大出血事件。1700例溶栓临床研究的荟萃分析,包括了导管指引溶栓治疗的中危PE患者,显示了溶栓带来有统计学意义的死亡率降低,但出血风险显著增加,而当分析排除了年龄超过65岁的患者人群后,似乎收益大于风险。

 

  因此,临床上对于中高危PE患者是否进行溶栓尚未有定论,应评估出血风险和临床获益,严密观察其血流动力学指标,一旦发现血流动力学恶化,及时溶栓治疗。


5. 介入治疗


  除非有禁忌证,当怀疑 PE 时,应尽快启动抗凝治疗,静脉注射普通肝素是一个很好的初始选择。PE 确诊后,需要进行危险分层和 PESI 评分,PERT 能够帮助临床医生对病人做危险分层和选择最佳治疗策略。低危者不需要启动 PERT,可以只接受抗凝治疗。仅有高危 PE患者需要考虑介入治疗,而这种治疗的合理性仍在被评估。当 PERT 启动,组成人员全面查阅病人所有相关医学资料,讨论溶栓治疗、介入治疗和外科血栓清除术的适应证和禁忌证,并和病人及其家属讨论每种治疗方案的风险和益处。


  介入治疗的目的是迅速解除肺动脉阻塞障碍,恢复肺循环血流,提高心输出量和逆转血流动力学不稳定。需要指出的是介入治疗不能追求影像学上的完美,而应以血流动力学稳定为目标。对于病情不稳定的患者,或者有溶栓禁忌证、需要立即进行介入治疗。经导管介入治疗(catheter-directed therapies,CDT)包括血栓捣碎、血栓抽吸和低剂量局部溶栓。美国 AHA/ACC 将基于导管的介入治疗写入PE 指南,但由于缺乏随机临床研究的证据支持,作为先进的治疗方法,其推荐级别有限。


  (1)血栓捣碎

 

  血栓捣碎是基于血流动力学,将质量较大的栓子转化为较小的栓子,然后将其运送至远测较小的肺动脉,从而改善肺栓塞症状的治疗方法。它有助于大面积PE患者稳定病情,特别是当全身溶栓有禁忌证或溶栓失败时,这些技术已经有一些成功的经验。通过在肺动脉栓塞部位旋转猪尾导管,血栓能够被捣碎,其目的是在主要的肺动脉分支部分减轻阻塞,减少右心室负担。单独捣碎血栓可引起远端栓塞并可能恶化远端分支阻塞。因此,血栓捣碎通常与小剂量溶栓剂局部输注联合使用,例如:4-10mg t-PA 同时输注,或者通过保留在原处的导管先输注药物,随之进行血栓抽吸,能够降低栓塞进一步恶化的风险。血栓捣碎可以通过旋转猪尾导管进行碎栓,也可以通过将FOGARTY动脉球囊取栓导管置入血栓中,膨胀球囊,结合应用血栓吸引系统或CDT完成。

 

  (2)导管溶栓术


  导管溶栓术(CDT)将低剂量溶栓药物直接运送到肺动脉的血栓处。由于血流模式的不同,区分是将溶栓药物注入血栓内,还是先碎栓后再注入药物很重要。多数中心采用CDT与碎栓结合,最常用的是猪尾导管。溶栓药物有输注导管给药,目前可以获得的输注导管均是超适应症用于PE,EkoSonic导管(EKOS Corp.,Brothell,Washington)是目前唯一被FDA批准用于高危PE的一种导管。接近或进入肺动脉血栓的局部小剂量溶栓的做法越来越受关注。遗憾的是,支持这种治疗方法的证据有限并且大多数是小样本的研究。一个研究入组了34例患者,血管造影显示大面积PE,采用静脉注射或导管内注射t-PA 50mg,用药时间2h以上,两种治疗方法显示相近的血管造影结果、血流动力学指标和安全性。然而,这个研究中局部溶栓用药的剂量是传统的剂量,远比现在使用的剂量要高。在一个新近的前瞻性注册登记研究中,入组了101例高危和中高危PE患者,使用CDF方法治疗,研究显示肺动脉压力明显降低、右心室功能改善,没有报告主要并发症、大出血或脑卒中。仅出现低危的并发症,因此可以考虑CDF用于有全身溶栓禁忌证、高危的、病情已经稳定的PE患者,以及中高危的伴有右心功能不全、生物标志物升高的PE患者,特别是那些认为全剂量全身溶栓增加出血风险的患者。


  (3)血栓抽吸系统


  第一个血栓抽吸导管是格林菲尔德(greenfield)的血栓清除术导管,其复杂性及需要外科切口进入阻止了它被广泛采用。其他专门用在外周血栓的设备也被超适应证用在PE的治疗。这包括10-F的Aspirex血栓切除术导管,它是旋转捣碎血栓和抽吸相结合。另一个7-F Helix Clot Buster和8-F到14-F Ponto XL导管被批准用于透析移植血管血栓形成治疗。其他的栓子清除装置包括AngioVac血栓清除装置;FlowTriever 装置;PenumbraIndigo血栓清除系统。


  Angiojet流体血栓抽吸系统是通过导管前端水流压力变化产生负压,将周围的血栓吸引下来,是一种应用于外周血管除栓的流变导管。病例报告显示,该装置的应用可减少血栓负荷和休克指数,但与慢性心律失常、血红蛋白尿、肾功能不全、咳血、出血相关。因此,该装置受到了FDA的“黑框警告”。但仍有部分欧洲中心使用。

 

  (4)干预后抗凝治疗 


  介入治疗后,预防血栓复发的关键是维持有效抗凝。而新近接受过介入治疗的患者,存在穿刺口出血的风险,可能降低出血风险的一个策略是在鞘管拔出后维持肝素静脉滴注1 - 2 h,静脉用抗凝药需与华法林重叠,直至INR值达到2-3至少24h。


  低分子肝素可以替代普通肝素。另外,非维生素K 依赖的新型口服抗凝药(NOACs)包括利伐沙班、达比加群、阿哌沙班、依度沙班可用于 PE。然而,没有指南明确指出介入治疗后什么时候、怎么启动这个治疗,特别是在停用溶栓药物时。如果正在服用另一种抗凝药,建议介入治疗后第一个24h-48h单独使用肝素,然后停用肝素,同时开始服用。这个策略不包括达比加群和依度沙班,这两种药与普通肝素至少重叠5天。


  PE患者的门诊随访很重要,可将其纳入 PERT 管理中,后续的处理包括:监测抗凝指标,如 INR,纠正抗凝过度。评估抗凝治疗的时长和出血风险,回收下腔静脉滤器,筛查进展为慢性血栓栓塞性肺动脉高压的风险。


  目前,尚没有足够的证据强烈支持非高危和中高危 PE 患者常规使用除了抗凝以外的上述治疗措施。大多数 PE 患者应该继续保守治疗,而高危和中高危没有禁忌证的患者可选择有创性治疗。目前,FDA 唯一批准用于 PE 介入治疗的是EKOS 导管。尽管缺乏足够的研究支持,其他的介入治疗方法,关注的是直接的血栓清除,而不使用或少用溶栓药,这对一些不能接受溶栓治疗或不能等待其生效的病人,或许是一种选择。有报道外科血栓切除术作为中危和高危PE患者一线治疗措施的获益。这对于有溶栓禁忌证或其他治疗失败的高危和中高危 PE 患者,或伴随有心脏内血栓或反常血栓的患者选择是合理的。


6. 体外辅助装置(血氧和右室功能辅助装置)


  体外膜肺(ECMO)已经用于大面积PE患者,它可以减轻右心室负荷,更重要的是它能够进行氧合作用,改善右心室功能。经皮穿刺右室辅助装置的技术(Impella RP,Abiomed,Danvers,Massachusetts)等,作为一种桥接治疗方法,或可用于支持血栓清除后右心室功能恢复,相信有一天会被用于大面积PE。


7. 外科血栓切除术


  外科血栓切除术被认为是PE患者最后的治疗方法,既往常在患者情况紧急时才被考虑。心脏外科技术的明显进步,使得手术死亡率明显降低。此外,有证据支持接受外科栓子切除术的患者,其长期死亡率明显降低。


8. 腔静脉滤器


  不推荐PE患者常规植入下腔静脉滤器(Ⅲ,A)。在有抗凝药物绝对禁忌症以及接受足够强度抗凝治疗后复发的PE患者,可以选择静脉滤器植入(Ⅱa,C)。观察性研究表明,静脉滤器植入可以减少PE急性期病死率,但增加VTE复发风险。尚无证据支持对近端静脉有漂浮血栓的患者常规植入静脉滤器。永久性下腔静脉滤器的并发症很常见,早期并发症包括插入部位血栓,发生率可达到10%。上腔静脉滤器植入有导致严重的心包填塞的风险。晚期并发症包括约20%的DVT复发和高达40%血栓后综合征。无论是否应用抗凝剂及抗凝时程长短,5年后下腔静脉堵塞的发生率约22%,9年后约33%。


    2018/7/18 22:53:32     访问数:776
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