遗传性代谢病:基本概念和面临挑战

作者:肖昕[1] 
单位:中山大学附属第六医院[1]

 一、基本概念

 

  遗传性代谢病(inherited  metabolic disorders, IMD)又称先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism,IEM),是由于参与体内代谢的酶、运载蛋白、膜蛋白或受体等编码基因发生突变,造成相关蛋白质结构或功能变化,导致机体生化代谢发生紊乱,造成生化反应的前体、中间、旁路代谢产物蓄积,或终末代谢产物缺乏,从而引起一系列临床症状和体征的一组疾病。按发生异常的生化物质不同,IMD主要分为有机酸、氨基酸、碳水化合物、蛋白质、尿素循环、脂质、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体以及其他(金属离子、嘌呤、激素、色素)等先天性代谢缺陷(表1)。

 

表1  IMD的生化分类及其主要疾病
 


 
*也可归入溶酶体贮积症范畴中。


  IMD多属于单基因遗传病(孟德尔遗传病),绝大多数为常染色体隐性遗传,少数为常染色体显性遗传、X/Y连锁伴性遗传或线粒体遗传。对于IMD单一病种来说,其发病率低, 确属少见病或罕见病,但IMD种类繁多,迄今发现的IMD已超过1000种,故总体发病率要比想象中的高得多,群体患病率估计在1%甚至更高,有报道新生儿期发病的IMD高达0.5%以上;随着基础和临床医学的发展,将有更多的IMD被发现,因而IMD并非是“罕见病”,理解为“少见病”可能比较贴切。近年来,随着生物化学和分子遗传学的不断发展以及检测技术的不断完善,越来越多的IMD得以早期诊断,使得IMD早期干预成为可能。


  IMD的发病机制主要包括前体或异常代谢产物蓄积、能量代谢异常和终末代谢产物缺乏。不同种类的IMD有不同的发病机制、病理生理变化及临床表现:


  1.前体或异常代谢产物蓄积  代谢物大量蓄积,CNS等重要组织器官发生中毒性损伤。多见于氨基酸代谢异常(枫糖尿症、酪氨酸血症I型)、有机酸血症(MMA、丙酸血症、异戊酸血症)、先天性尿素循环障碍、半乳糖血症、遗传性果糖不耐受症等;发病或早或迟,间歇性发作,发热、进食、手术或疾病诱发(代谢危象)。临床常见呕吐、嗜睡、昏迷、抽搐、酮症酸中毒、低血糖症、高氨血症、肝功能衰竭。


  2.能量代谢异常  心、脑等重要器官能量代谢发生紊乱,继而导致其功能障碍。多见于糖代谢异常(糖原贮积症、糖异生缺陷症)、先天性高乳酸血症、脂肪酸氧化缺陷症、线粒体呼吸链功能障碍等。临床上主要出现严重低血糖、高乳酸血症、器官功能障碍、肌张力低下、体重不增、畸形和瘁死等。


  3.终末代谢产物缺乏  某些具有重要生物学活性的终末代谢物质缺乏,可导致复合分子代谢紊乱。主要见于大(复合)分子病,如溶酶体病、过氧化酶体病、抗胰蛋白酶缺乏症、先天性糖基化缺陷综合症、先天性胆固醇合成缺陷症(Smith-Lemil-Opitz综合征)等。症状多为持续性、进行性,与进食、疾病等因素无关。


  目前,对于多数IMD仍无特殊治疗方法,但通过相应的支持或对症治疗,许多IMD病情可以得到有效控制。大多数小分子IMD(氨基酸、有机酸、脂肪酸、糖代谢异常)多以饮食治疗为主,部分疾患可通过维生素、肉碱和辅酶等进行治疗。近年来,一些新型治疗IMD方法(如器官移植、酶替代治疗和基因治疗等)已有长足的进步并应用于临床,对IMD预后和结局产生了根本性变化,颠覆了“IMD不可治愈”的传统观念,使之成为“可治之症”。 IMD的处理应该遵循如下原则:①病因未明但高度怀疑IMD的危重患儿,应作到诊断与治疗同步进行,即在积极治疗的同时进行相关检查以查明病因。②诊断明确的IMD患儿除采取综合治疗外,应调整营养支持方案,限制前体物质摄入,减少有毒代谢产物蓄积并促进其排出体外,同时应注意补充必需的营养需要。由于规范的病因治疗, 某些在新生儿及婴幼儿时期起病、死亡率极高的危重IMD病情可以得到控制,患儿生存率提高, 可存活至成年,部分甚至可获得正常的生活质量。


二、面临挑战


  应该认识到,由于IMD病种多样化,发病机制错综复杂,在其诊断及治疗方面存在大量的未知,面临如下新的挑战:
(一)新IMD不断发现、原有IMD再认识或重新归类  随着人们对IMD认识的不断深入、IMD筛查的广泛开展以及检测技术的明显提高,新的IMD不断发现,IMD疾病谱迅速扩大,如由于发现膜转运蛋白基因突变所致的脑肌酸缺乏症,扩大了物质转运障碍性疾病的范畴;先天性糖基化病的发现,使我们认识到一类全新的遗传性生物合成障碍性疾病。除不断发现新的IMD外,对已认识的IMD及其变异型再认识也是一种新挑战,如以往认为β-氨基己糖苷酶A缺陷所致的Tay-Sachs病主要在婴幼儿时期发病(早发型或经典型),表现为严重精神运动发育迟缓、难治性惊厥发作、视网膜病变,死亡率高;后来发现儿童、成年人中也存在Tay-Sachs病变,且临床表现明显有异于婴幼儿,即以脊髓小脑综合征样症状(共济失调)为主要临床表现而无智力障碍、惊厥发作和视力受损等,因而称之为晚发型或变异型。相似的例子还有甲基丙二酰辅酶A变位酶及其辅酶缺陷所致的甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia,MMA):新生儿时期发病的MMA病情危重,死亡率极高,而儿童、成年时期起病的MMA病情较轻,多在感染、发热或外科手术等应激状态下诱发。起初,人们无法解释同一IMD在发病年龄以及临床表现上的差异性,随着分子遗传学的发展和检测技术的提高,已确认基因突变导致相关酶活性不同改变是其根本原因。此外,一些原来认为不属于IMD的疾病,由于发现其发病与某些特异性酶、受体或转运蛋白密切相关而重新归类,例如由于发现Smith-Lemil-Opitz综合征的智力低下、器官受累等病变是因7-脱氢胆固醇还原酶缺陷导致胆固醇缺乏的结果,而将其归入IMD范畴。总之,IMD谱的不断扩大、临床表现的多样性和发病年龄的广泛性,对临床和检测医生提出了极大挑战,如何在错综复杂的条件下早期发现和诊断IMD,需要的不仅是准确无误的检测技术,更需要的是医务人员对IMD的全面认识。


  (二)IMD筛查和诊断水平有待提高  近年来,随着串联质谱技术(tandem mass spectrometry,MS-MS)及气相色谱-质谱技术(gas chromatography-mass Spectrometry, GC-MS)的应用,为IMD的筛查和诊断带来了革命性进展,但MS-MS和GC-MS用于小儿IMD筛查和诊断的实验室运作成本较高,且检验结果有时难以解释,增加了进一步随访和复查的费用。在基因诊断方面,快速而相对价廉的IMD相关突变基因检测技术的成熟,许多IMD的致病基因已清楚认识,许多单基因病被发现,使得IMD的分子诊断成为可能。必须认识到基因检测结果的复杂性,不是所有的基因序列突变都会导致疾病,而且基因存在多态性。因此,对分子遗传学检测结果解释要慎之又慎,要从临床、生化检测、基因蛋白结构模拟等多个方面进行综合判断。对于诊断实验室和临床医生而言,特异性诊断线粒体电子传递障碍性疾病(如Leigh病)仍存在较大难度,因为线粒体病的临床表现、生化检测(体液中乳酸水平、神经影像学变化等)虽可强烈提示线粒体的可能,但不能确诊;留取患儿组织标本进行皮肤成纤维细胞培养和电镜观察比较麻烦,并且常常得不到明确结论;如果对已知线粒体突变基因分析无肯定结果时,就只能进行推论性诊断。进行IMD产前诊断时,应该明确先证者基因突变类型和位点;产前诊断只能对一些常见IMD的热点突变进行检测,在一些新突变面前则无能为力。随着高通量测序技术的发展,全基因组测序与分析的价格越来越低,可以预测未来人类在出生时即可通过高通量测序和分析技术了解自身遗传缺陷,甚至可以通过基因敲除和基因导入技术改变这些缺陷基因,减少甚至消灭由于基因缺陷导致的各种IMD及其相关疾病,前景令人鼓舞。


  (三)大部分IMD治疗效果尚不理想  必须强调的是,IMD并非均为不治之症,早期治疗对患儿预后意义重大,许多IMD及时采取干预措施可以明显改善预后,部分IMD甚至可以经针对性治疗得以临床治愈。在过去的20年里,IMD治疗取得了不少进步,尤其在溶酶体贮积症酶替代治疗方面取得了重大进展,但也存在明显不足。以Gaucher病为例,酶替代疗法对其非神经性病变安全有效,但对中枢神经系统退行性病变疗效不佳,原因在于酶为大分子蛋白质,不能有效通过血脑屏障。因此,如何使这些大分子酶类透过血脑屏障,已成为需要解决的关键和紧迫问题。理论上,基因替代或基因导入疗法可能是IMD治疗的最有效方法,可能是未来发展方向。迄今为止,在基因治疗应用基础研究方面已投入了巨大的人力、物力和财力并取得一定进展,但临床上仍未见成功的报道,应用前景尚不明朗,是基础和临床科学家共同面对的最具挑战性问题。


    2018/6/5 22:54:11     访问数:881
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