体外心脏震波系统在缺血性心脏病中的应用

  冠状动脉粥样硬化性心脏病(Coronary Artery Disease, CAD)是一组以冠状动脉血管发生粥样硬化、管腔狭窄/痉挛/闭塞、心肌缺血/损伤/坏死为特征的临床常见疾病,在世界卫生组织(World Health organization, WHO)慢性非传染性流行病中排名第一。近年来,虽然冠心病的治疗手段日益丰富,包括冠脉搭桥术、经皮冠脉内介入治疗术(球囊扩张/支架植入/斑块切割与旋磨/血栓抽吸)、b受体阻滞剂、溶栓药物、抗血小板药、他汀类药、ACEI/ARB类药、激光心肌打孔、动脉内反搏、心脏移植、生活方式干预、基因搭桥、干细胞移植等,但是,冠心病的治疗效果未见显著改观,仍有许多患者面临胸痛、运动耐量降低、心衰、猝死等威胁,探索冠心病治疗的新方法迫在眉睫。

  体外震波治疗用于临床已有30多年历史, 1980年德国首次应用震波治疗泌尿系统结石,之后在胆道结石、胰腺结石和唾液腺体结石方面飞速发展,1989年用于骨折和矫形外科的康复治疗,对假性关节炎、肩周炎、上髁炎、足底筋膜炎、钙化性腱鞘炎等均有确切疗效。研究表明,低能量的震波治疗可在细胞膜表面诱导产生剪切应力并促进治疗区域局部血管新生。瑞士STorZRMEDICAL 公司在多年制造体外震波碎石设备的基础上于2003 年开发研制出全球第一台无创治疗缺血性心脏病的体外心脏震波治疗仪(cardiac shock wave therapy, CSWT, 用于治疗缺血性心脏病,并于同年9月在欧洲心脏病年会上首次展出样机,同时,德国专家Erbel和日本专家Shimokawa在会上首次报告了CSWT应用于动物模型和CAD患者的研究结果。初步证实CSWT治疗可使缺血性心脏病患者显著获益。此后,该系统在日本、瑞士、意大利、中国等9个国家开始临床应用研究,并取得很好的疗效和研究成果。

1.CSWT工作原理与作用机制

  CSWT整个系统包括电磁震波源、聚焦能量的抛物面反射器、机载实时同轴超声探头和心电信号同步装置。被R波触发的震波经水囊和超声藕合剂导入胸腔,聚焦于150mm深处、被同轴超声锁定的心肌缺血靶区。频率0.1~0.2兆赫、能量0.04 mJ~0.09mJ/mm2,仅需碎石能量的1/10,频率极高且只在心肌绝对不应期释放,不引发疼痛,不干扰心率、血压、呼吸和心肌酶学。以高频机械振动为本质的超声脉冲进入靶心肌,衰减过程中产生剪切力和空穴效应,引发微气泡在组织/细胞微环境内反复地形成/破裂,该过程产生超微气流和内向爆破力可导致组织细胞超微结构形变,诱导缺血区心肌高表达血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(bFGF)、一氧化氮(NO)、白介素-8(IL-8)等多种促血管新生相关细胞因子及其受体,促进心肌内微血管床修复性再生,改善的心肌灌注可增强心肌收缩力,缓解心绞痛症状。反复释放的能量还提高内皮源性一氧化氮合酶(NOS)活性,下调肿瘤坏死因子及其它炎症因子,发挥抗炎、稳定斑块、抗心室重构等作用。CSWT发挥的生物学靶效应好比“超声搭桥”,诱导缺血心肌内血管新生和侧枝循环建立,增加心肌内毛细血管密度、左室射血分数、局部心肌血流,缓解缺血症状和提高运动耐量,实现心肌水平再灌注。

2. CSWT治疗缺血性心脏病的基础研究和临床研究

  CSWT无需麻醉、无需心脏介入、无需开胸,可明显改善患者心肌灌注及代谢,从而改善患者心功能及心肌缺血相关症状。CSWT使缺血靶区能持续、有效地高表达多种促血管再生因子,并动员内皮组细胞的迁徙、归巢、分化、增殖,修复损伤内皮细胞,促进新生毛细血管的生成,期间不会诱发组织病理性血管生长。

2.1 CSWT诱导血管生成的实验研究

  2000年Gutersohn等教授首先在体外培养的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)上研究了SW对血管生成因子的表达作用,发现SW能显著上调血管内皮生长因子(VEGF)的mRNA表达及其受体fms样酪氨酸-1(Flt)的表达。2004年Takahiro Nishida等利用猪的慢性心肌缺血模型,给予体外震波治疗4周后,治疗组的左心室射血分数完全恢复,局部心肌血流量明显提高,而对照组均明显下降。2005年Smith等研究显示震波治疗可上调内皮源性NOS基因的表达,从而减弱急性心肌梗死(AMI)后氧化应激反应,促进血管再生,防止心室重构。2007年,Uwatoku等对比观察了AMI模型猪的不同时期SW治疗对猪MI后心室重塑的影响。结果发现在MI后早期(第3、6、9天)实施CSWT的动物心功能(LVEF)显著高于对照组,心室重塑程度 (室壁运动幅度、左室舒张末容积)明显优于对照组;晚期治疗组(MI后第28、31、34天)却未发现上述改善效应。这证明了心室重塑可能发生于AMI早期,SW在AMI早期可有效逆转心室重塑。2010年Ito等又对16只AMI猪进行缺血-再灌处理,观察了CSWT对AMI后心急缺血再灌注损伤的影响。结果显示CSWT明显缓解了缺血再灌注后的左心室重构。

2.2 CSWT诱导血管生成的临床研究

  2003年起,Fukumoto、Gutersohn对接受冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术后仍发生心绞痛的难治性冠心病患者,或丧失冠状动脉支架或旁路移植治疗机会的慢性顽固性心绞痛患者施行CSWT治疗,SPECT显示治疗区域的心肌血液灌流明显增加, 加拿大心绞痛分级(CCS)降低,每周硝酸酯类用量减少,患者在治疗中及治疗后心肌酶学无改变,无心律失常、心绞痛发作。2009 年欧洲心脏病年会发布德国5年临床研究结果:接受CSWT治疗的23例患者5年后CCS分级、最大运动耐量、每周服用硝酸酯类药量、每月住院次数、SPECT心肌灌注水平均比治疗前有统计学意义的改善,2017年Kagaya Y等入选17例急性心肌梗死患者,于PCI术后2-3天开始震波治疗(0.04 mJ/mm2),低能量治疗3次,隔天1次。随访12个月结果发现,体外震波治疗明显改善左心室重构,增加左心室收缩功能,减少心血管事件。

  在中国,2009年起,昆明医科大学第一附属医院对经药物或冠脉内支架或冠脉搭桥等治疗后仍反复发作心绞痛的患者进行CSWT治疗(包括一项25例患者的随机双盲对照试验)、2012年对缺血性心力衰竭患者观察,结果显示:震波治疗后的NYHA分级、CCS分级、硝酸甘油用量、左室舒张末期内径、左室灌注总分和左室代谢总分较治疗前均减低,西雅图生活质量问卷调查(SAQ)、左室射血分数(LVEF)及六分钟步行试验(6MWT)较治疗前增高;震波下调血浆脑钠肽(BNP)水平,改善心功能,上调血浆VEGF表达,促进心肌内血管生成。2013年起,我国北京医院、上海复旦大学附属中山医院、上海十院、上海胸科医院、岳阳医院也进行了此项技术的研究和应用,结果显示CSWT可以改善心肌血流灌注,减少缺血面积。CSWT作为一种新型的非侵入性治疗血管新生的手段,可以明显缓解患者心绞痛发作症状,提高运动耐量,改善生活质量,较现有的治疗血管新生的方法相比,具有适应症较广泛、无创、安全的特点,除需要专用的治疗仪器外对操作技术的要求相对较简易,并且必要时可以增加疗程重复治疗,在临床应用领域有一定的优势。

3. CSWT 的适应症和禁忌症

3.1适应症

  冠状动脉造影(CA)或多层螺旋CT冠状动脉造影(CTCA) 提示冠脉中、重度狭窄、经正规药物(伴或不伴支架或旁路移植)治疗后,仍有胸闷、气促发作、运动耐力差,并且满足以下条件:

  1)心脏超声/SPECT可定位到确切的心肌缺血区,负荷试验证实有存活心肌存在(冬眠或顿抑心肌)。

  2)加拿大心血管病学会(CCS)心绞痛分级Ⅱ级以上,纽约心功能分级(NYHA)Ⅰ~Ⅲ级。

  3)LVEF>30%,血流动力学稳定者(包括安装起搏器或ICD者)。

  4) 心脏节律在40-120bpm之间。

3.2 禁忌症

  1)心脏移植术后(震波的生物机制或会增加移植心脏的排斥反应)。

  2)金属瓣膜置换术后(干扰震波源聚焦和释放)。

  3)心腔内血栓(虽低能量震波对冠脉内血栓无作用,但岂今尚不能证实是否会击碎心腔内血栓引起栓塞)。

  4)LVEF低于30%的血液动力学不稳定者(不能长时间平卧)。

  5)频率低于40bpm或高于120bpm的药物难以控制的心律失常。

  6)治疗区域皮肤破溃或感染。

  7)严重的阻塞性肺病(肺气干扰影响超声定位)。

  8) 假乳置入术后(硅胶影响超声定位)。

  9) 严重凝血功能障碍或血小板减少(治疗部位皮下毛细血管出血倾向)。

  10) 主动脉瘤(瘤壁破裂风险)。

4. CSWT的治疗方案和流程

  CSWT治疗方案可采用日本东北大学和德国埃森大学推荐方法:每个月治疗1周,休息3周,每个治疗周内使用心脏震波3次,分别在治疗周的第1、3、5天,共持续3个月,累计9次为1个疗程。国内中心将治疗周期缩短为1个月密集治疗法,即在1个月完成9次治疗,每周治疗3次,该方案已经研究证实与3月治疗方案同样有效。随防期间,若患者仍感觉胸闷,相关检查提示缺血存在,则重复1~4个疗程。

  患者安静平卧,连接实时心电、血压及氧饱合度监测。首先用机载超声探头寻找并锁定缺血靶心肌,之后降低水囊与胸壁接触,按下震波发放按钮,震波经心电图R波触发,从小至大调节震波能量,若患者无胸痛等不适,可增加震波能量至0.09 mJ/mm2。调节震波仪上的上、下2个微调按钮对缺血区进行点对点组合治疗,每点发放200次脉冲。治疗过程密切监测并记录患者生命体征,询问有无心悸、胸痛、呼吸困难、眩晕等症。

5. CSWT的安全性

  国内外前期研究均已报道,CSWT应用于冠心病患者耐受性良好。患者在接受震波治疗过程中及治疗后均无心绞痛症状加剧、无心衰恶化、无出血、栓塞、无恶性心律失常(室速、室颤)等并发症发生,且不影响血压、心率及氧饱和度。国内杨萍等对扩大震波范围进行研究(每缺血靶区予25点治疗),接受震波治疗的时间、治疗的范围、能量密集度均较常规震波患者(每缺血靶区予9点治疗)明显增加,但两种震波治疗方案均未引起心肌坏死标志物的升高。对震波治疗前、第3次、第6次及第9次震波治疗后患者的心肌坏死标志物进行动态随访监测,结果CK、CK-MB、CTNI均在正常范围,提示震波治疗对心肌无损害。对植入DDD双腔起搏器的患者,治疗中不影响起搏器感知及起搏功能,不造成误感知及电极微脱位或脱位。CSWT是安全的、可行性较高的CAD新疗法。

6. CSWT 的应用展望

  我院自2014年起开始投入使用并开展临床研究及基础研究,患者中无1例不良事件发生,耐受性及依从性极好,亦有显著临床效果,但其临床及基础研究仍需进一步扩大样本量和进行更深层次的研究。2009年奥地利专家Zimpfer等首次报道CSWT用于大鼠缺血性心力衰竭模型,证实CSWT通过诱导血管新生从而改善心力衰竭2013年Assmus发表了CELLWAVE研究,应用CSWT联合干细胞治疗慢性心衰,慢性心衰患者先经过心脏震波治疗预处理靶区,然后再接受BMCs治疗,主要终点为从基线值到4个月后各组间LVEF的变化,次要终点包括磁共振评价局部左室功能和临床事件。结果显示:震波+BMCs组主要终点明显改善,严重心脏不良事件总体发生率在震波+BMCs组也明显低于安慰剂震波+ BMCs组。提示对于心梗后慢性心衰的患者,震波治疗联合冠脉内BMCs输注,或单独震波治疗均明显改善了4月后的LVEF。但左室收缩功能的增加能否进一步改善患者的临床预后还有待于更大规模的临床研究。
    2018/5/24 13:03:50     访问数:1198
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