新生儿连续性肾脏替代治疗的个体化精准医疗

作者:裘刚[1] 
单位:上海市儿童医院[1]
  连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT),又称连续性血液净化(continuous blood purification,CBP),把患者血液引入体外并通过一种净化设备,除去其中某些致病物质、净化血液的过程,是指所有连续性进行溶质交换和水分清除的血液净化技术。

  近年来,随着血液净化技术的不断提高和完善,CRRT的应用不仅局限于溶质交换和水分清除,其对炎症介质、免疫复合物、毒素的清除能力,以及在稳定血流动力学、保证营养补充等都起到重要作用。CRRT应用范围无论救治年龄与救治疾病谱发生巨变,从儿童ARF发展到新生儿ARF、乃至危重症新生儿的救治,从肾脏疾病拓展到非肾脏疾病。那么,新生儿CRRT发展情况如何? 由于新生儿的自身特点,新生儿CRRT发展仍然面临诸多问题,提出新生儿CRRT的个体化精准医疗旨在抛砖引玉促进新生儿CRRT的发展。

1.CRRT发展历史

  50年代以前,ARF的死亡率高达80%-95%,ARF无有效的防治措施。1960年Scribner等首先提出连续性肾脏替代治疗(CRRT)。1977年Kramer等[7]将连续动静脉血液滤过(CAVH)应用于临床;60-80年代血液净化技术的广泛开展,ARF的死亡率逐渐下降,到达CRRT的目的就是降低ARF及危重病例的死亡率,成为全球救治危重症病例的里程牌,是急救医学领域最重要的进展之一。

  1982年美国食品药品管理局(FDA)正式批准CAVH 在ICU中应用。1983年Lauer等描述CRRT理论。1984年召开国际CRRT学术会议,CRRT被全球大多数学者认可。1995年,美国圣地亚哥召开的首届国际性CRRT学术会议,CRRT被正式命名并定义为,所有能够连续性清除溶质,并对脏器功能起支持作用的血液净化技术。连续性血液净化(CBP)命名的发展历史为:1977年连续性动静脉血液滤过(CAVH),1995年连续性肾脏替代治疗(CRRT),2000年连续性血液净化(CBP)。因此,直至2000年CRRT亦等同于CBP。2016年6月召开第17届急性透析质量倡议(ADQI)会议,将精准CRRT作为会议主题,倡导利用特定信息实现个体化RRT处方和治疗。

  肾脏替代治疗(RRT)是利用CBP技术清除溶质,以替代ARF肾功能及对脏器功能起保护支持作用的治疗措施,基本模式有三类,即血液透析(HD)、血液滤过(HF)和血液透析滤过(HDF)。临床上RRT分两类,一般将单次治疗持续时间<24h的RRT称为间断性肾脏替代治疗(IRRT);将治疗持续时间≥24h的RRT称为连续性肾脏替代治疗(CRRT)。CRRT的主要原理是弥散、对流、附着及吸附。弥散主要能够清除小分子如水、电解质、肌酐、尿素氮等,对流可以清除中分子如细胞因子、炎性介质等。目前CRRT不仅仅是一种连续性、缓慢清除溶质和水分,具有良好的血流动力学稳定性的肾脏替代治疗模式,同时亦作为一种对脏器功能起支持作用的体外循环血液净化治疗手段,从肾脏疾病发展到非肾脏疾病领域,如急性呼吸窘迫综合征、脓毒血症、肝功能衰竭、多脏器功能障碍综合征(MODS)等。

2.新生儿CRRT 发展经历三阶段

  近30年来,随着血液净化技术进步,CRRT应用范围已从儿童ARF已发展到救治新生儿ARF。1985年Ronco C 等首次报道,成功应用CAVH 治疗新生儿ARF,主要利用人体动脉-静脉的压力差作为体外循环的驱动力,使得CAVH具有自限性超滤的特点,有效降低超滤过多过快所致低血压的风险,从此开启CRRT治疗新生儿ARF的新起点。

  新生儿危重症救治技术的发展与提高离不开内科学及小儿内科学危重症救治技术水平,新生儿CRRT亦如此。遵照CRRT的发展轨迹,新生儿CRRT的发展应要经历三个阶段:(1)初级阶段,CRRT单模式、单疾病治疗阶段。(2)中级阶段,CRRT多模式联合、多疾病治疗阶段。(3)高级阶段,CRRT个体化精准医疗阶段。

  初级阶段主要是应用CRRT救治儿童ARF的临床经验,运用单模式如CAVH来治疗新生儿ARF,专门治疗新生儿ARF的单一疾病。重点在于探讨CRRT在救治新生儿时的效果及临床评估,尤其CRRT在新生儿救治中时机与指征的选择、管路和滤器型号的选择、置管问题、抗凝问题及可能出现的副作用等。如国外诸多临床报道,成功应用CRRT治疗新生儿ARF,甚至应用到早产儿及低出生体重儿。Lee 等对2007年-2014年韩国汉城三星医疗中心CRRT回顾性分析,34例急性肾损伤(AKI)新生儿接受CRRT治疗,出生体重0.8~4.1Kg,其中,早产儿15例,胎龄25~36W+6,结果表明,CRRT治疗新生儿液体超负荷导致的AKI效果显著,存活20例(58.8%),死亡14例(41.2%),死亡例数中足月儿2例、早产儿12例,早产儿CRRT治疗的风险比足月儿大。

  经过新生儿CRRT的应用与发展,取得与儿童CRRT同样治疗效果及经验,且没有遇到明显的副作用,那必然要拓展CRRT在新生儿中应用范围,就发展到中级阶段。中级阶段主要是拓展新生儿CRRT的多种模式、多种疾病的救治。尤其CRRT救治新生儿疾病谱明显增多,不仅局限于新生儿ARF,已拓展到新生儿围生期重度窒息导致ARF或MODS 、新生儿脓毒性休克(感染性休克)导致ARF或MODS 、新生儿先天性遗传代谢疾病导致代谢危象、ARF,甚至急性肝功能衰竭等。

  CRRT飞速发展到2016年迎来CRRT发展高级阶段,即CRRT的个体化精准医疗阶段,形成许多专家共识[18],如共识(一)主题为“病人选择和时机”,明确规定有,何时开始急性RRT(包括AKI和非AKI适应证),什么是特定病人最合适的治疗方式,RRT如何与其他体外治疗模式整合,什么时候考虑模式转换(CRRT,IRRT,杂合模式),何时撤离RRT。这里就不详细叙述所有共识,简而言之,CRRT的开始、维持和停机应当在“需求—能力”概念上个体化实施。那么,新生儿CRRT的个体化精准医疗何时到来?

3.新生儿CRRT 的发展现状

  新生儿CRRT的有效性及安全性已得到证实,国内外有条件的三级医院新生儿科已开展新生儿CRRT治疗。目前新生儿CRRT仍处于初级-中级过渡阶段,国内如上海交通大学附属儿童医院、复旦大学附属儿科医院的新生儿CRRT技术开展较成熟,最低出生体重1800g,最小日龄1d,应用CRRT、血浆置换(PE)等各种模式。

  上海交通大学附属儿童医院新生儿科已经开展CRRT治疗18例危重症新生儿取得显著疗效,其中,单模式、单疾病治疗的新生儿ARF 6例,多模式联合、多疾病治疗12例(PE治疗新生儿急性肝功能衰竭2例)。该18例CRRT治疗指征为,新生儿MODS常规治疗效果不明显,伴有ARF新生儿,CRRT治疗时机为,ARF的早期及凝血功能接近正常。CRRT使用旭化成血液净化机Plasauto iQ21,模式采用 CVVHDF及PE,股静脉或脐静脉留置双腔中心静脉管。肝素生理盐水预充滤过器,再以红细胞悬液预充管路,待用;抗凝方法为,滤器及管路先用肝素液预充,治疗中选择普通肝素抗凝,使凝血酶原时间(PT)维持在25~40s,白陶土部分凝血活酶时间(APTT)维持于80~120 s,肝素用量一般为5~40 u/(kg*h)。透析液采用Baxter透析液,置换液采用Ports方案改良配方,根据电解质监测调整离子浓度。连接管路,进行转流,血的初始流速3ml/(kg*min),以后根据血压情况增加至5 ml/(kg*min),置换液20~30 ml /(kg*h),透析液15~25 ml /(min*m2),转流时间49~106 h,转流不间断;如治疗过程中发生膜堵现象,及时换膜。

  国际上90年代开始CRRT应用于小婴儿,越来越多的NICU开始尝试小婴儿、新生儿CRRT治疗(脓毒症、AKI、遗传代谢性疾病),但是,CRRT大量开展仍然受年龄、体重影响,风险较大,故缺乏大样本临床研究数据[20]。López-Herce Cid J等报道证实,CVVH可以安全应用于新生儿,该人群中存在较高的死亡率与多脏器功能障碍综合征(MODS)关系密切,而与CRRT治疗本身无关。因此,新生儿或低体重并不认为是CRRT的反指征,CRRT对新生儿或低体重患儿仍然是可行并有效的,但早产儿风险较大。

4.新生儿CRRT 个体化精准医疗任重道远

  新生儿CRRT的未来价值体现在多器官功能支持作用,如消除肺水肿、炎性介质中起到呼吸功能支持;连续性肾功能替代治疗中起到肾功能支持;消除肺水肿、液体超载在心血管功能支持中起到重要作用;血浆置换(PE)、清除代谢毒素在肝胃肠功能支持及代谢危象中起到无可替代的作用。

  可见,连续性肾脏替代治疗(CRRT)在危重症新生儿救治中地位日臻重要。虽然,2012年中国医师协会重症医学医师分会儿科专家委员会等,达成连续血液净化治疗儿童严重脓毒症的专家共识,但是,新生儿CRRT使用参考儿童CBP指南,缺乏针对新生儿的临床专家共识。如果能解决CRRT适用于早产儿的滤器及管道,新生儿CRRT临床救治范围可更多的覆盖危重症早产儿。因此,新生儿CRRT仍需多中心、大样本临床研究,以便新生儿CRRT治疗形成专家共识或指南。纵观目前国内外CRRT发展情况来看,新生儿CRRT的个体化精准医疗任重道远!
    2018/5/16 20:38:23     访问数:563
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