华法林:如何从老鼠药华丽转身成为“抗凝神器”?

作者:寇威[1] 
单位:河南大学第一附属医院[1]

  华法林(苄丙酮香豆素,Warfarin)是一种口服抗凝药,具有作用时间长、服用方便、副作用相对小、价格低廉等优点,被广泛用于人工心脏瓣膜置换术后、房颤、脑卒中再发、深静脉血栓和肺栓塞、糖尿病肾病等的长期抗凝治疗和预防。在口服抗凝治疗中具有无可替代的地位。

  但是你知道吗,华法林最初是以老鼠药的身份登台亮相的,那它又是如何华丽转身成为心血管医生手中“王牌武器”的?它的英文名字Warfarin是怎么来的?美国前总统艾森豪威尔和华法林之间又有什么关系?让我们穿越时空,来到上世纪的北美地区威斯康辛州,华法林有趣的故事就是从那时那里开始的。

  上世纪20年代初,加拿大和美国北部的农场主们发现许多牛羊得了一种奇怪而又相似的疾病,外伤或者小小的手术都会导致牛羊出血不止而死去,似乎这是一种流行疾病,因为几乎就在同时,北美地区的大批牛羊都得了这种疾病。

  为了查明真相,加拿大兽医弗兰克·斯科菲尔德(Frank Schofield)到处奔波进行流行病学统计,最后得出结论认为是腐烂变质的三叶草(Sweet Clover,也称苜蓿草)是罪魁祸首,1924年他就此发表论文并称之为“三叶草病”。

 

  三叶草具有独特的香味,在北美地区长势良好,是牛羊绝佳的饲料,它还能增加土壤的氮含量,使土地肥沃,因此成为农场最受欢迎的牧草。但勤劳的农场主收割大量的牧草堆积库存时,由于那一年冬天温暖而潮湿,这些三叶草很容易发霉变质。

  斯科菲尔德因此推测,这些发霉的三叶草造成了牛羊的出血不止,他又把新鲜和发霉的牧草分别喂给兔子,结果吃发霉牧草的兔子发生了异常出血,而吃新鲜牧草的兔子则安然无恙,从而证明了自己的假设,但三叶草的什么成分导致出血仍然是个谜。

  1933年,年仅32岁的化学副教授卡尔·保罗·林克(Karl Paul Link)正在威斯康辛州立大学从事植物药学研究,为了帮助农场主们解决这一难题查阅到加拿大兽医斯科菲尔德关于“三叶草病”的论文后,于是便建议牧主不要再喂牛发了霉的三叶草,从此,三叶草走进了林克教授的生活。

  在威斯康辛校友基金会的资助下,他开始带着博士生斯塔曼(Stahlman)等人一起,专门从发霉的三叶草中提取化合物,目标就是找到能导致血液不凝固的神奇物质。

  历经7年的艰辛努力,1940年林克终于从这些发霉的牧草中最终分离出了具有抗凝血作用的物质,确定了它的结构并进行人工合成,命名为“双香豆素”,直至今天,双香豆素类药物仍被作为重要抗凝药物类别写进药理学教材。

  至此,人们知道了三叶草诱发出血的真相,原来,三叶草含有的香豆素使之具有香味,单个的香豆素成分并无毒性,而一旦腐烂变质后,在霉菌的作用下发生化学反应成生了双香豆素,双香豆素分子结构与维生素K 相似,它能够与维生素K竞争,干扰后者在肝脏合成凝血因子过程而发挥抗凝作用,它进入牛羊体内后导致其出血不止而死亡。此后林克和他的团队继续合成了多个双香豆素结构类似的化合物,它们之中抗凝效果强弱不一。

  1945年,林克教授因胸膜炎休假半年,但他仍然对双香豆素念念不忘,也许他很想把自己的团队合成的化合物转化为能赚钱的产品,于是在休息的日子里,一个做老鼠药的想法萌生了。

  当时毒力强大的鼠药就是氰化物了,显然氰化物对人的危险性太大了,而且氰化物能迅速杀死老鼠,老鼠生性警惕,一旦发现同类吃过某种东西之后立刻死掉,其他老鼠就不会再碰这种食物了。因此林克认为理想的老鼠药应当是毒力强大而又不伤害人和其他家禽、宠物的化合物,而且能缓慢起效,比如老鼠今天吃了,明后天才死去,这样凭老鼠的智商就不会起疑心。

  于是他把实验室自1940年以来合成的双香豆素化合物以及相关数据反复研究,又经过三年的筛选改进,终于在1948年合成了符合要求的新型老鼠药——华法林,之所以命名为Warfarin,是由于林克的项目由威斯康辛校友基金会(Wisconsin Alumni Research Foundation)资助,Warf就取自首个字母而来,arin则取自香豆素(Coumarin)。

  之后的几年里,华法林在鼠药领域一直独占鳌头,为人类的除鼠事业作出卓越贡献,作为拥有华法林专利权的林克、斯塔曼和威斯康辛校友基金会也获得丰厚的回报。

  据说在1950年一名美国士兵吃下鼠药华法林企图自杀,可他并没有很快死去,在被送去医院注射维生素K后,他完全康复了,这个意外事件提示华法林可以用于人体。

  其实在这之前,双香豆素已经进入临床,作为抗凝药物,由于可以口服,它常被医生用于替代肝素(肝素的特点是起效很快,但只能注射,对于需要长期使用的病人而言就显得非常不方便)。

  如今,华法林比双香豆素药效更强大,其抗凝作用也一样能被维生素K所阻断,更重要的是,华法林比双香豆素更加安全,于是华法林用于临床治疗的实验在医院开展起来,终于在1954年,美国FDA批准华法林作为药物用于人体。

  而就在此时林克很担心人们的心中华法林仍是毒药,但事实证明林克的担心是多余的,华法林很快就取代了双香豆素成为医生抗凝口服药的首选。恰好在1955年,美国总统艾森豪威尔心脏病发作,他正是服用华法林进行抗凝治疗,这使得华法林名声大震,口服抗凝药物的历史也就此进入了华法林时代。



    2018/3/30 16:00:13     访问数:603
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