波生坦在先心病合并肺动脉高压中的应用进展

  先天性心脏病合并肺动脉高压患者早期为动力型肺动脉高压,经手术根治心脏畸形可阻止异常增加的肺血流量,阻断肺动脉高压进展。若未矫正心脏畸形,这些病理过程最终导致梗阻性肺动脉高压,患者将出现缺损部位的双向分流或右向左分流,皮肤黏膜出现青紫,称为艾森曼格综合征。此时不能闭合缺损,否则将进一步加重右心负担,严重影响患者生活质量和生存率。


  目前靶向药物治疗降低肺动脉高压是研究的热点。目前靶向治疗药物主要包括:前列腺素类、磷酸二酯酶-5抑制剂、内皮素受体拮抗剂。研究表明靶向药物治疗能改善艾森曼格综合征患者血流动力学和心功能,本文将综述内皮素受体拮抗剂波生坦在先心病合并肺动脉高压中的应用进展。


1.波生坦在先心病合并肺动脉高压中的临床应用


1.1 波生坦单药应用


  内皮素是一种强效的内源性血管收缩剂并有促有丝分裂、致炎和致纤维化作用,其在艾森曼格综合征患者血浆及肺组织中含量是升高的。BREATHE-5试验为波生坦治疗艾森曼格综合征的第一个多中心,双盲,随机,安慰剂对照研究,54例WHO肺功能Ⅲ级的艾森曼格综合征患者以安慰剂(17例)或波生坦(37例)治疗16 周后,波生坦组肺血管阻力降低5.9 Wood 单位,肺动脉平均压降低5.5 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),6 min步行距离增加53.1 m。治疗期间因不良反应停药者,波生坦组有2 例(5%),安慰剂组5例(12%)。Mehta给予21例艾森曼格综合征患者波生坦治疗19±12月,结果6 min步行距离,心功能较前明显改善,血氧饱和度从80.5% 增加到87%,肺动脉收缩压,肺动脉平均压也显著下降,且未见明显不良反应。Duffels报道24 例唐氏综合征的艾森曼格综合征患者服用波生坦治疗随访11.5 个月,患者普遍能较好耐受,未见明显不良反应,生活质量计分稳定。Avellana等报道13例先心病合并肺动脉高压患者给予波生坦治疗,随访5年得出长期波生坦治疗先天性心脏病合并肺动脉高压患者是安全的,能够改善患者临床症状。D´Alto在74例先天性心脏病合并肺动脉高压患者中(其中合并唐氏综合征18例)给予波生坦治疗1年,患者的心功能分级、6分钟步行距离、血流动力学均较前明显改善。Hislop在59例先心病合并肺动脉高压的儿童患者中(其中合并唐氏综合征18例)给予波生坦治疗,得出波生坦在先天性心脏病合并肺动脉高压的儿童中使用是安全、有效的。Crepaz研究显示长期波生坦治疗可改善成人艾森曼格综合征伴唐氏综合征患者的运动耐量和运动后的氧饱和度。国内荆志成教授在34例先天性心脏病合并肺动脉高压患者中给予波生坦治疗24周,患者的心功能分级较前明显改善,平均肺动脉压,肺血管阻力较前下降。以上结果表明先心病肺动脉高压患者对波生坦耐受良好,治疗后能改善运动耐量和血流动力学。Ye等研究显示,波生坦治疗6月可缓解先心病相关性肺动脉高压患者的症状,降低肺动脉压力,改善运动耐量和心功能分级,而肝、肾功能没有明显的变化。Guo等对波生坦治疗的215名先心病相关性肺动脉高压患者的8个临床试验进行系统评价显示,短期波生坦治疗可提高先心病相关性肺动脉高压患者的6分钟步行试验,长期波生坦治疗可提高静息血氧饱和度。


1.2 波生坦联合其他靶向治疗药物


  有些波生坦单药治疗的患者生活质量仍然较差,有研究表明靶向药物联合应用,可改善患者心功能及血流动力学。McLaughlin的一项随机、双盲、多中心研究中, 67例肺动脉高压(其中45%为艾森曼格综合征)患者口服波生坦联合吸入伊洛前列素12 周后, 心功能分级、6 min步行距离有所改善,延缓了临床情况恶化时间,肺动脉平均压、肺血管阻力显著降低。Raposo-Sonnenfeld 等报道西地那非及波生坦的联合治疗显著改善了7 例肺动脉高压(其中1例为室间隔缺损)患者心功能分级和活动耐量等方面指标。D´Alto等报道32例先心病合并肺动脉高压患者(其中室间隔缺损12例,单心室6例,房间隔缺损6例,心内膜垫缺损l8例),经波生坦和西地那非联合治疗6月后,心功能从2.9±0.3级增加到2.1±0.4 级 (P=0.042),6 min步行距离从293±68 m增加到360±51 m (P=0.005),6 min步行试验未血氧饱和度从63±15%提高到72±10%(P=0.047), Borg 呼吸困难指数从4.4±2.3 改善到2.9±1.5(P=0.036), 血清脑钠肽原从760±943pg/ml 降到303±366 pg/ml (P=0.008), 肺血流量从3.1±1.2l/min/m2提高到3.4±1.0 l/min/m2 (P=0.002),肺血管阻力指数 从24±16 WU/m2降为19±9 WU/m2 (P=0.003)。我们的研究显示波生坦联合西地那非治疗6月可改善先心病重度肺动脉高压患者的心功能、肺动脉压力等指标,而未出现影响治疗的严重副反应。


  Dardi等研究显示原发性、遗传性、先心病或结缔组织相关性肺动脉高压患者中,在波生坦或西地那非单药治疗失败后,进行波生坦和西地那非的联合治疗可明显改善临床和血液动力学参数。


1.3 波生坦联合手术疗法


  以往认为发展为梗阻性肺动脉高压的先心病患者,肺血管重塑是不可逆的,近年有个案报道靶向药物治疗能逆转肺血管重塑过程,能降低肺血管阻力并进行成功闭合缺损。Ussia报道一例63岁动脉导管未闭患者,心功能Ⅲ级,右心导管检查肺动脉平均压 65 mm Hg,双向分流。口服利尿剂及标准剂量波生坦3个月后复查肺动脉平均压 55 mm Hg,遂行介入封堵动脉导管,术后肺动脉平均压42 mm Hg。再随访3个月后肺动脉平均压为35 mm Hg,并继续口服波生坦。术后8个月时,心功能分级改善了2级, 6 min步行距离较前增加。Schwerzmann等报道一例房缺伴双向分流患者,经1年持续性静脉前列环素治疗,心功能分级改善了2级,心导管检查肺动脉平均压从53mm Hg降到32mm Hg, 肺血管阻力从8.8 wood降到2.8 wood,试封堵发现肺动脉平均压和肺血管阻力分别下降至20mmHg和1.3 wood,遂行介入封堵,术后3月超声复查肺动脉收缩压由治疗前的110mmHg降至55mmHg。术后口服波生坦,中远期随访心功能仍稳定在Ⅰ级。Hoetzenecker等报道一例72岁房缺伴重度肺动脉高压患者,双向分流,经10月波生坦治疗后成功行修补术,术后随访肺动脉压仅轻度升高。Hoetzenecker等报道一例72岁房缺伴重度肺动脉高压患者,双向分流,经10月波生坦治疗后成功行修补术,术后随访肺动脉压仅轻度升高。Kim等报道一例41岁艾森曼格综合征房缺患者,经2年西地那非治疗后成功行修补术,术后4年随访,患者无症状,6 min步行距离550m。


  成革胜等回顾分析靶向药物联合介入封堵治疗的14例先心病合并重度肺动脉高压患者,经波生坦或西地那非靶向治疗,封堵后股动脉血氧饱和度由(90.4±2.7)%升至(93.1±2.2)%(p<0.01),肺动脉收缩压(104.8±16.5)mm Hg降至(82.3±33.9)mm Hg(p<0.01),主动脉压由(137.1±14.7)mm Hg升至(104.5±18.1)mm Hg(p>0.05)。13例封堵术后肺动脉收缩压持续下降至正常水平,1例肺动脉收缩压逐渐上升至90 mmHg,而6分钟步行距离较术前增加。


2 展望


  以上研究表明波生坦靶向治疗能改善先心病肺动脉高压患者的运动耐量、心功能、血流动力学情况,能降低肺动脉压力、肺血管阻力,甚至能逆转肺血管重塑过程,但许多数据来源于小规模研究,中远期疗效观察较少,需要较大规模的中远期随访的临床随机安慰剂对照试验。联合治疗,尤其是联合手术疗法的安全性与有效性仍需进一步探究。


    2018/3/20 16:18:36     访问数:651
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