下肢动脉硬化闭塞症治疗中载药支架的应用现状

  下肢动脉硬化闭塞症(Lower extremity atherosclerotic occlusive disease, LEASOD)已然成为影响人类健康的高发病之一。据估计,全球约有2亿的人群罹患此病,而且该数字仍在逐年上升。该病最直接的风险在于导致下肢跛行、静息痛,甚至截肢。相应的治疗也主要围绕如何重建病变段动脉的血流而展开。


  上世纪后半叶,腔内治疗的兴起为LEASOD的治疗提供了新的微创有效的方法。近20年来,该技术迅猛发展,已成为重建下肢血运的首选方法。然而,腔内术后短期内血管再狭窄的问题也日益凸显,如股腘动脉病变应用金属裸支架(bare mental stent, BMS)1年的再狭窄率达32%-46%,而膝下动脉处的再狭窄率更高。


  导致支架远期再狭窄的主要原因是动脉内膜增生。为此,支架被负载上能够抑制内膜增生的药物,制成载药支架(drug eluting stent,DES)。常用的负载药物有紫杉醇和莫司类药物两大类。前者能够抑制细胞内微管的合成及DNA解聚蛋白酶的激活,后者则通过阻断维持细胞周期的多条信号通路来发挥作用。二者孰优孰劣,目前尚未有实验证实。


  对于髂动脉病变,应用BMS已可以获得不错的结果。因此临床中DES更多地被用于处理股腘动脉及膝下动脉病变。本文即对DES在这两处动脉的应用现状分别阐述。


1.DES治疗股腘动脉病变


  用于股腘动脉处的DES最初均为BMS直接负载药物制成,且药物浓度主要依据于冠脉DCB,之后逐渐有了支架的改进和药物浓度以及载药方式的调整。相关的临床试验也多为单臂设计,以检验支架的有效性和安全性。


  SIROCCO试验率先检验了SMART DES(Cordis)治疗股浅动脉病变的疗效。其所负载药物为西罗莫司。该试验入组长度≤20cm的股腘病变,并以SMART裸支架作对照。I期试验随访6个月,结果显示两组的支架再狭窄率均为0。II期试验扩大了病例数,并延长随访时间至2年,结果显示DES在再狭窄率、靶病变血运重建(target leisure revascularization,TLR)率,以及踝肱指数、跛行距离改善方面均未有更好的表现。该试验也暴露了前期DES设计的不足,如负载药物浓度低、药物释放时间较短(不足7天),以及支架断裂率高等问题。


  有鉴于此, Dynalink支架(Abbott公司)负载了高浓度依维莫司,且以乙烯醇作聚合媒介,药物持续释放可达3月之久。STRIDES试验检验了这款支架的效果。该试验为前瞻性单臂设计,入组100例股腘动脉病变患者,平均病变长度(9.0±4.3)cm。1年的随访结果显示此款DES一期通畅率为(68±4.6)%。而相对于之前同款非载药支架治疗同类型病变1年(63±7)%的通畅率,其优势并不突出。


  COOK公司则对金属支架进行了改进,将Zilver PTX支架表面预刻了诸多沟槽,紫杉醇负载其中。相应的Zilver PTX随机试验入组了474例患者,平均病变段长度(6.5±4.0)cm。随访1年、5年的结果显示DES组一期通畅率分别为83.1%、66.4%,均显著高于(普通球囊±BMS)组。而且,在免于TLR率、临床获益率方面,前者亦优于后者。基于此款支架,Miki等人报道了支架规格对管腔预后的影响。其结果显示,股浅动脉处DES选择8mm直径较6mm,在术后6个月的随访中有更大的管腔面积,由此指出DES支架宜选择大直径规格。


  作为新一代的DES,Eluvia DES(Boston Scientific)同样负载了紫杉醇,所不同的是其添加了一种含氟乙烯类聚合物涂层,使紫杉醇可持续释放超过9个月之久。同时,这款支架在设计上采取两头闭环、中部开环式设计,以兼顾股浅动脉对支架柔顺性和径向支撑力的要求。MAJESTIC试验对其效果进行了验证,入组57例患者,平均病变长度(70.8±28.1)mm。1年的随访结果显示其一期通畅率可达96%,TLR率为4%,且无支架断裂发生。这是迄今为止DES通畅率最高的报道。受此鼓舞,IMPERIAL试验将通过全球多中心随机对照设计,对比Eluvia和Zilver PTX 这两款DES的效果。目前该试验尚在入组阶段。


  需指出的是,上述临床试验所选择的病例均为TASCA/B级病变,而实际临床中往往面临的是更为复杂的病变。Lida等报道了Zilver PTX 在真实世界应用的结果。其观察了831例股腘病变的病例,平均病变长度(17±10)cm,随访1年的结果显示再狭窄率达37%,重大肢体不良事件(包括截肢及二次手术)发生率及支架内血栓发生率分别为22%和2%。由此可见DES对长段病变(TASC C/D)的效果也不容乐观。


  可降解支架(bioresorbable vascular scaffold,BVS)的出现又将掀开LEASOD治疗新的革命。BVS在一定程度上避免了支架对管壁的持续性机械刺激,减少了管壁炎性反应及内膜增生效应。在这类支架上负载抗内膜增生药物,理论上讲会有更好的抗动脉狭窄效果。ESPRIT BVS(Abbott)即负载了依维莫司,并率先应用于外周血管。相应的ESPRITEⅠ试验纳入35例髂股动脉狭窄病例,平均病变长度(35.7±16.0)mm。其1年及2年的再狭窄率分别为12.1%、16.1%,二次干预率分别为8.8%和11.8%。该结果相对于Eluvia和Zilver PTX的DES并未有显著提高。这可能与支架自身材料有一定关系。Werner等报道同材料的非载药BVS1年的再狭窄率高达67.9%。因此,外周动脉领域载药BVS时代的兴起尚需支架材料的更迭或改进。


2.DES在膝下动脉处应用

 

  普通球囊或BMS在膝下动脉处仍面临相当高的再狭窄率及截肢率,因此该段血管对远期通畅性的追求更为迫切。膝下动脉的直径与冠脉基本匹配,诸多冠脉DES即被直接用于膝下动脉。也得益于DES在冠脉领域的充分发展,用于膝下动脉的DES相关临床试验已不再过多关注产品有效性和安全性问题,而重在关注其相对于其他技术的优劣性问题。


  ACHILLES试验对比了Cypher select DES(Cordis)与普通球囊扩张(percutaneous transluminal angioplasty,PTA)治疗膝下病变的效果。Cypher DES负载西罗莫司。该试验以多中心随机对照设计,纳入200例Rutherford3-5级的患者,平均病变长度为26.8mm。1年随访结果得出DES组再狭窄率明显低于PTA组(24.4% vs 41.9%,P<0.02),但在改善症状、降低临床终点(如TLR、截肢)发生率方面,两组并无显著差异。


  PADI试验则选择负载紫杉醇的TAXUS DES(Boston Scientific),与PTA±BMS进行对比,得出不同的结果。该试验入组140例患者,DES组平均病变长度(23.1±21.8)mm。6个月的随访结果显示DES的通畅率高于(PTA±BMS)(48.0%vs 35.1%,P<0.01),且截肢发生率更低(9.8% vs 20.5%,P=0.10),而且这一优势一直持续到术后2年,甚至5年之久。


  DESTINY试验对DES与BMS的效果进行了对比。其所用DES为携载依维莫司的Xience V(Abbott)。DES组平均病变长度仅为(18.9±10.0)mm。12个月的随访结果显示DES有更好的一期通畅率(85% vs 54%,P =0.0001)及免于TLR率(91% vs 66%,P=0.001)。YUKON-BTK试验则纳入更长范围的病变(平均长度31mm),选用负载西罗莫司的YUKON(Translumina)DES与BMS做对比。3年的随访结果显示DES有更高的保肢率及生存率。


  IDEAS试验选择了长段膝下病变,旨在对比DCB(drug coated ballon,DCB)与DES的疗效。该研究DES组平均病变长度达(146±56.7)mm。6个月的随访结果显示,DES组再狭窄率低于DCB组(28% vs57.9%,P=0.0457),但在保肢率及患者生存率方面,两组并无统计学差别。


  以上DES均为球扩式设计。Stentys公司的冠脉Stentys DES也被应用于膝下动脉,这是目前唯一一款用于膝下动脉的自膨式支架。PES-BTK-70试验论证了其治疗膝下病变的效果。该研究为单臂设计,平均病变长度17.2mm,1年DES通畅率为72.6%,79.1%免于TLR,保肢率98.5%[29]。


3、结语


  尽管在LEASOD的腔内治疗中,“leaving nothing behind”已成为重要指导理念,但基于目前的技术现状还很难做到落实。诸多的临床试验已经证实了DES在提高病变动脉远期通畅性的优势,但这些试验都主要基于短段病变的结果,真实世界的LEASOD动脉病变往往复杂许多。DES恰可以作为理念与现实间的一段过渡“桥梁”,在不断的迭代更新中造福患者。


    2018/1/18 10:16:53     访问数:905
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