微小RNA在妊娠期糖尿病及妊娠结局中的作用

作者:彭海燕[1] 李华萍[1] 
单位:上海市第六人民医院[1]

  妊娠期糖尿病(GDM)为妊娠期首次发生的糖耐量异常,中国人群发病率约17.5%,其胎儿窘迫、巨大儿的发生率明显增高[1]。目前GDM的诊断多依据国际糖尿病与妊娠研究组制定的方法:即24~28周时孕妇行75 g葡萄糖口服糖耐量试验。患者诊断为GDM时,机体可能已持续一段时间的高血糖,可使胎儿遭受"胎儿编程"机制的影响,即无论随后母体血糖是否控制良好,胎儿可能保留高糖环境时机体的代谢记忆[2],提示GDM孕妇基因水平的分子改变对胎儿影响较大。近年来,微小RNA(microRNAs,miRNAs)在妊娠相关疾病中的功能逐步被报道,在GDM患者中呈差异性表达(表1)[3,4,5,6,7,8,9,10],并可能参与其发病与妊娠结局等过程[11]。MiRNAs为20~25个核苷酸的非编码RNA,可与靶基因3´非编码区互补性结合,介导其沉默或降解[12]。



一、miRNAs与妊娠期糖尿病发病机制

  1.miRNAs与胰岛素抵抗:

  GDM患者胰岛素抵抗加重,并与脂肪组织与胎盘关系密切[10]。研究显示,脂肪生成过程可诱导miR-143表达上调,进而调节脂肪细胞分化,而肥胖机体miR-143表达水平降低,脂肪细胞分化受阻[13],提示GDM时胰岛素抵抗可能源于miRNAs与脂肪细胞的相互作用。同时发现,GDM患者表达增加的miR-222可抑制胎盘组织雌激素受体ɑ及葡萄糖转运蛋白4的表达,加重孕期胰岛素抵抗[10],表明miRNAs可能参与胰岛素抵抗的过程。

  2.miRNAs与胰岛素分泌:

  除胰岛素抵抗外,GDM患者同时存在胰岛素代偿不足[14]。目前miRNAs影响GDM患者胰岛素分泌的研究较少,但已发现TCF7L2, GCK, KCNJ11, CDKAL1及MTNR1B等基因可调节胰岛β细胞功能且与GDM发病风险高度相关,推测可调控这些基因的miRNAs可能参与GDM的发生发展[15]。研究显示,miR-410可诱导人胚胎干细胞向胰岛内胚层分化,促进胰岛β细胞增殖,增加胰岛素分泌量,缓解机体因胰岛素抵抗引起的葡萄糖利用障碍[16],为以miRNAs为媒介利用转基因干细胞疗法治疗GDM带来了新的突破。

  3.miRNAs与糖代谢:

  在糖代谢中,磷酸羧化酶2作为糖酵解过程的关键酶,可依据机体代谢水平调节其葡萄糖的利用状况,对血糖稳态的维持至关重要[17]。研究报道,GDM孕妇外周血清miR-29a表达下调[18],可直接影响胰岛素诱导因子1的表达,进而作用于磷酸羧化酶2,致使机体糖代谢受阻。

二、T1DM与肠道病毒感染的相关证据 

  1.miRNAs与胎盘异常:

  胎盘作为母胎代谢产物交换的重要枢纽与内分泌器官,除产生大量固醇、肽类激素外,也是众多生物活性物质的作用靶点[19,20]。对GDM患者胎盘差异性miRNAs进行生物信息学分析发现,大部分miRNAs可作用于对胎盘及胎儿生长关键的表皮生长因子受体-磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶B信号通路。如上调的miR-508-3P可抑制PIKfyve表达,阻断PIKfyve介导的表皮生长因子受体下调过程,影响胎盘结构与胎儿生长[5]。目前miRNAs在GDM中调节滋养细胞增殖、侵袭等行为的研究尚少,大多差异性miRNAs在GDM患者胎盘病理改变中的作用尚不明确,有待进一步的研究证实。

  2.miRNAs与胎儿血管内皮细胞损伤:

  取GDM与正常孕妇脐静脉内皮细胞体外培养发现,GDM孕妇脐静脉内皮细胞活性、迁移能力等均劣于正常孕妇脐静脉内皮细胞,且该改变与差异性表达的miR-101及miR-16相关[21]。目前GDM患者miRNAs与血管内皮细胞损伤呈直接相关性的证据并不充足,更多的miRNAs靶向作用机制尚需被验证,miRNAs作为遗传学代表性分子,在基因层面解释对血管内皮细胞损伤的作用机制为研究趋势所在。

三、miRNAs与胎儿生长发育

  巨大儿为GDM最常见的并发症之一,一般认为其发生与机体高血糖环境相关。研究表明,母体内生长因子为胎盘形成及胎儿生长发育的重要调节因子,可受miRNAs所调节,其功能的改变与人胚胎发育密切相关[22],提示巨大儿的发生除高血糖环境的介导外,还可能存在miRNAs转录后水平的调控。除巨大儿外,GDM孕妇同时亦罹患胎儿宫内生长受限[23]。由于GDM患者胎盘组织存在炎性介质浸润与血流的异常灌注[24],推测这些病理改变可能促使胎儿长期处于慢性缺氧状态,其正常生长发育受阻,故可促进该病理改变的差异性miRNAs很可能参与低出生体重儿的发生。


  虽然目前已证明部分差异性miRNAs可参与GDM患者不良妊娠结局等过程,但以差异性miRNAs作为不良妊娠结局的预测指标,已有实验证据尚不充足。此外,差异性miRNAs是否可用于预测GDM母儿代谢性及心血管疾病的近远期发生率,有待于今后大样本多中心的随访数据阐明。

四、miRNAs与GDM近期及远期风险

  实验表明,血管内皮细胞暴露于高糖环境后,即便随后培养于正常环境,细胞遗传学如miRNAs表达的差异并未改善[25],即使GDM患者血糖控制在正常水平,一定比例的不良妊娠结局依然存在[24],提示目前利用膳食、运动与胰岛素控制GDM患者血糖,并不能完全改善疾病的发展进程。因此,对miRNAs的靶向干预有助于降低母婴健康威胁的近远期风险。

  在miRNAs研究中,GDM患者不同孕周、不同样本中差异性miRNAs存在差别,该结果可能源于miRNAs的时空特异性[10]、疾病进展阶段性与样本数量的局限性。目前利用GDM患者同阶段相同组织样本进行miRNAs差异性表达的研究尚缺乏,大部分差异性miRNAs的功能尚不明确,将miRNAs用于预测GDM发病、病情监测及妊娠结局的评估需要更多研究成果的支持。此外,在GDM的治疗中,临床工作者除关注高血糖对妊娠结局的影响外,同时需着眼于降低母婴罹患代谢综合征及心血管疾病的远期风险。因此,基因水平上的早期预测、病情监测及评估,尽早干预,在治疗妊娠期糖尿病中潜力巨大,为趋势所在。

 


    2018/1/5 22:01:22     访问数:438
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