非酒精性脂肪性肝病与冠状动脉钙化相关性的研究进展

作者:侯峰[1] 赵瑞平[1] 
单位:内蒙古包头市中心医院[1]

  作为全世界发病率和死亡率的主要原因,冠心病已经成为严重的全球性健康问题。而目前中国心血管病患病率处于持续上升阶段,每5名成人中就有1人患心脏病,每5例死亡病例中就有2例死于心脏病,而冠心病在心血管疾病中的比例居首位[1]。因此,为了预防和延缓冠心病的进展,对无症状个体的冠状动脉钙化状态进行早期检测势在必行。近年来,非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)已成为一个新的健康问题,其在普通人群中的患病率高达15%~30%[2,3]。根据一项长期研究的结果,在NAFLD患者中,最终死于冠心病的比例高于肝硬化[4]。因此,研究者推测NAFLD可能与动脉粥样硬化相关。本文就近年来NAFLD与冠状动脉钙化关系的国内外研究进展进行综述。

一、NAFLD的定义及诊断:

  NAFLD指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征,是与胰岛素抵抗和遗传易感性相关的获得性代谢应激性肝损伤,其包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及相关肝硬化[5]。研究表明,NAFLD是代谢综合征在肝脏的表现形式,其病理特点是肝细胞脂质异常沉积[6]。

  根据NAFLD的诊疗指南[7,8],诊断NAFLD需符合以下3项条件:(1)无饮酒史或饮酒折合乙醇量<140 g/周(女性<70 g/周);(2)除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性和自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病;(3)肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。肝活检至今仍是NAFLD诊断和分型的金标准,然而现有指南都强调无创检查,特别是影像学检查在脂肪肝诊断中的重要性。因此,实际工作中诊断NAFLD更多使用的是脂肪肝的影像学诊断标准,主要手段包括腹部超声和肝脏CT。具备以下3项腹部超声表现中的2项者,可诊断弥漫性脂肪肝:(1)肝脏近场回声弥漫性增强( "明亮肝" ),回声强于肾脏;(2)肝内管道结构显示不清;(3)肝脏远场回声逐渐衰减。CT诊断脂肪肝的依据为肝脏密度普遍降低,肝与脾CT值之比<1.0。其中,肝与脾CT比值<1.0但>0.7为轻度,≤0.7但>0.5为中度,≤0.5为重度脂肪肝。国外一项荟萃分析对比了腹部超声与肝组织诊断在脂肪肝诊断方面的准确性,结果表明超声检测脂肪肝是一种准确、可靠的影像技术,其敏感度为84.8%,特异度为93.6%[9]。

二、NAFLD与冠状动脉钙化关系的研究现况:


  冠状动脉CT已经广泛应用于冠心病诊断和冠状动脉状况的评估,并且相比于冠状动脉造影,有风险低、费用低、操作相对简单和患者易接受的特点,其准确性也值得肯定[10]。冠状动脉钙化积分(coronary artery calcification score, CACS)作为亚临床动脉粥样硬化的可靠标志物已被广泛用于预测冠心病风险及冠状动脉钙化严重程度[11,12]。基于这样的特点和可靠性,CACS检测已成为冠状动脉钙化相关临床和科研研究工作中的常用手段。研究表明,代谢综合征可促进冠状动脉钙化的发生和发展[13]。作为代谢综合征在肝脏的表现形式,NAFLD无疑与代谢综合征的患病率增加相关联[14]。因此,国内外学者对NAFLD与冠状动脉钙化之间的相关性进行研究,但是结果不尽相同。Chen等[15]和Chhabra等[16]分别以中国台湾和美国密苏里州的无症状人群为研究对象,证实NAFLD与中高度冠心病风险(CACS>100分)有关,但其研究样本量较少,降低了研究结果的说服力。刘瑛琪等[17]在双源CT评价NAFLD与冠心病关系的研究中发现,NAFLD不仅与冠心病有关,而且NAFLD组与非NAFLD组的冠心病严重程度存在差异,NAFLD组中度以上狭窄发生率有高于非NAFLD组的趋势。Kim等[18]和Lee等[19]的研究结果显示,NAFLD或腹型肥胖的患者冠状动脉粥样硬化风险增加,其相关性即使在校正了传统冠心病危险因素后仍然存在。研究提示,NAFLD应作为一个冠心病独立危险因素而得到重视。此外,近年的一些研究也认为,NAFLD是冠状动脉钙化的重要危险因素,并且独立于传统心血管危险因素、代谢综合征和胰岛素抵抗[20,21,22]。然而,也有个别研究并没有发现NAFLD对冠状动脉钙化有促进作用,原因可能是由于受到肥胖因素的影响,NAFLD与亚临床粥样硬化的相关性并不明确[23,24]。但是,这些研究存在一些缺陷,例如研究样本较少、研究对象只包括白色或黑色人种、不能排除研究设计本身对结果带来的偏倚等。

  与CACS的意义相近,颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness, CIMT)也被用来反映动脉粥样硬化状况[25]。根据一项汇集37 197例无症状患者的荟萃分析,CIMT每增加0.1 mm,心肌梗死的发生风险增加10%~15%,卒中的发生风险增加13%~18%[26]。研究显示,NAFLD与CIMT增加显著相关(O R=1.91,95%CI 1.17~3.01,P=0.009),结果提示NAFLD可能与冠状动脉钙化存在一定的关联[27]。

三、NAFLD影响冠状动脉钙化的可能机制:

  
研究者推测,NAFLD影响冠状动脉钙化的可能途径主要包括胰岛素抵抗、内皮功能障碍、氧化应激和炎症、内脏型肥胖、血脂异常、异位脂肪组织分布以及脂联素减少[28]。

  胰岛素抵抗经常与NAFLD、肥胖和糖尿病同时存在,因此一些研究者认为,胰岛素抵抗在NAFLD、代谢综合征和动脉粥样硬化的发病机制中起重要作用[29,30,31]。外周脂肪组织中的脂解作用和随之产生的血浆中游离脂肪酸的增加由胰岛素抵抗所致,而这是肝脏中甘油三酯的主要来源。同时,内脏脂肪又与细胞因子的过量生成以及胰岛素抵抗相关[32]。MESA队列研究证实,胰岛素抵抗与冠状动脉钙化的发生和进展相关[33]。胰岛素抵抗和全身炎症反应的联合效应可能会加剧血脂代谢异常,并且影响动脉粥样硬化。换言之,动脉粥样硬化是长期慢性炎症损伤不断累积导致的结果,而后者也是肝细胞由简单的脂肪变性发展为NAFLD的重要原因[3,34,35]。此外,氧化应激作为导致NAFLD发病并且与炎症关系密切的因素,是一个潜在的导致冠状动脉钙化的重要机制[28,36]。内脏脂肪组织与内脏型肥胖相关,能分泌促炎症细胞因子、脂肪细胞因子和激素,并能够导致冠状动脉钙化[18,28,37]。脂联素具有抑制脂肪细胞分泌细胞因子的作用,血浆脂联素水平降低可能与胰岛素抵抗、2型糖尿病以及肥胖有关,会导致亚临床动脉粥样硬化的发生[38,39]。

  NAFLD与冠状动脉钙化相关性的具体机制尚不明确,仍需进一步研究,这也是当下该领域需要解决的问题之一。

  虽然NAFLD与冠状动脉钙化之间的关系尚无定论,但从研究成果的趋势来讲,NAFLD与冠状动脉钙化之间相关日渐明朗。

四、总结与展望:

  
冠心病在我国的发病率和死亡率呈逐年上升趋势,因此,对冠心病的二级预防,即"早发现、早诊断、早治疗"是降低其死亡率极为重要的一个环节[40]。与此同时,NAFLD在我国的发病率也逐年升高,在上海和广州等发达城市甚至达到15%左右[41]。两种看似不相干的疾病,很容易被人们忽视,错过最佳的诊治时机,进而影响患者的远期预后和生活质量。

  冠状动脉CT对冠心病的诊断比较准确,但其缺点是无法应用于冠心病的普遍筛查。在这样的状况下,深入研究NAFLD与冠状动脉钙化的相关性很有必要。明确两者的关系,不仅能够将NAFLD作为冠心病的危险因素重视起来,而且能够使NAFLD诊断明确但尚未发现冠心病的患者提高对冠心病的预防意识,有针对性地对这些患者进行冠状动脉评估,进而采取相应的治疗对策。对NAFLD患者冠心病或亚临床冠心病检出率的提高,势必有利于其远期预后。

  目前,大多数研究支持NAFLD与冠状动脉钙化存在相关性的观点。因此,在既往研究的基础上,学者将目光聚集到NAFLD究竟只是影响冠状动脉钙化的产生,还是会影响冠状动脉钙化的进展。最近,Park等[34]通过纵向队列研究的方式研究NAFLD与冠状动脉钙化进展之间的关系,结果提示NAFLD在冠状动脉钙化的发生阶段扮演重要角色,而在冠状动脉钙化的发展过程中,两者并无相关性。但是,Sung等[42]的纵向研究结果则表明,脂肪肝、胰岛素抵抗和肥胖的联合效应与动脉粥样硬化的发生和进展都存在相关性,并且这一关联独立于糖尿病和其他心血管危险因素。但由于研究人种的不同以及符合研究条件的队列较少,这个问题尚无定论,需要进一步研究。

  对于NAFLD与冠状动脉钙化的关系,未来主要的研究方向应集中于对具体影响机制的探究,并通过大样本数据研究不同人种、性别和年龄段人群中该相关性是否存在差异,以及产生这样差异的原因。深入研究两者的关系,从机制上阐明其关系必然能够为临床工作带来新的思路,为治疗带来新的突破。


    2017/12/27 20:57:14     访问数:761
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