颈动脉内膜-中层厚度和内皮功能在类心绞痛症状患者心血管风险分级中的应用

作者:Yasushi Matsuzawa[1] Sara Svedlund[2] TatsuoAoki[1] Raviteja R.Guddeti[1] Taek-GeunKwon[1] Rebecca Cilluffo[1] R.Jay.Widmer[1] Rebecca E. Nelson[1] Ryan J. Lennon[1] Lilach O. Lerman[3] Sinsia Gao[4] Peter Ganz[5] Li-Ming Gan[6] Amir Lerman[7] 
单位:美国明尼苏达州罗切斯特市梅约诊所[1]
撒好儿伊斯卡学院医学院,哥德堡和萨赫尔格雷斯卡大学医院哥德堡瑞典分子和临床医学科临床生理学部[2]
美国明尼苏达州罗切斯特市Mayo诊所[3]
哥德堡和萨赫尔格雷斯卡大学医院,哥德堡,瑞典,撒好儿伊斯卡学院医学院[4]
美国圣弗朗西斯科圣弗朗西斯科综合医院[5]
瑞典[6]
海外[7]

 

 

1.简介


  动脉粥样硬化性心血管疾病是世界上头号致死因素。动脉粥样硬化性心血管疾病的治疗以不良心血管预后的绝对风险为基础。当前的临床指南建议通过Framingham心血管风险评分(FCVRS)、SCORE欧洲心脏病协会风险评分、PROCAM风险评分或其他相似的风险预测模型将个体分为高、中或低风险等级,这些风险预测模型均是以确定的动脉粥样硬化疾病风险因素为基础。


  最近由Framingham研究组发表的心血管风险评分包含了未来全部心血管事件风险,包括卒中和心衰竭。心肌负荷灌注闪烁照相术(MPS)是一种广泛使用的已确立方法,为主诉心绞痛样症状患者检测冠状动脉疾病和预测未来的心血管事件,也是当前指南推荐的方法。


  颈动脉内膜-中层厚度(CIMT)和反应性充血外周动脉张力(RH-PAT)系数(RHI)显示在提高心血管事件的风险分级中,了希望。 MPS反应了心肌灌注储备,包括微血管和大血管疾病,而这2种技术评价了动脉粥样硬化性血管疾病的不同方面。CIMT反应了动脉壁的结构改变,RHI反应了外周动脉内皮功能。已经有报告指出,外周内皮功能(通过RHI评价)与冠状动脉内皮功能(通过插管有创评价)有良好的相关性。综合心血管评价使用了心肌灌注评价、动脉壁结构改变、及内皮功能,可提高心血管风险分级。然而,当CIMT和RHI添加到已制定的Framingham风险模型和心肌灌注评价中时,仍不清楚它们是否可有效提高对未来心血管事件的风险预测。


  因此,当前研究的目标是,检查当CIMT和RHI结合用于以FCVRS-MPS为基础的风险分级时,对于表现为稳定型心绞痛样症状患者,它们是否提高了对心血管事件的预测价值。


2. 方法


  这是一个前瞻性观察研究,于2006年2月至2008年11月期间,在瑞典的Sahlgrenska大学医院临床生理学科实施。


  连续入组343名有心绞痛样症状的患者,怀疑患有稳定型心绞痛,但未经血管造影证明的冠状动脉疾病史,入组后一周内实施MPS、主动脉超声、及RH-PAT[图1]。倾向于MPS检查的医生不知道CIMT和RHI的结果,因此不会改变本研究中的临床决断过程。 研究得到了Gothenburg当地伦理委员会批准,符合Helsinki声明。

 


图1.研究设计。CIMT:颈动脉内膜-中层厚度,RHI:反应性充血外周动脉张力系数。



2.1. 心肌灌注闪烁照相术(MPS)


  需要门控单电子发射计算机断层成像,使用两个不同的双镜头照相机(Infinia或Millennium VG, GE Healthcare,Milwaukee, Wisconsin, 美国),以及标准的临床2天负荷/静息方案使用99mTc-甲氧基异丁基异腈。依据医生的决定,实施负荷测试;通过运动自行车上进行的症状受限运动测试,或者通过使用腺苷灌注进行的标准药理学检测(灌注6分钟,剂量为140 μg/kg/min)。通过软件ECT-工具盒,检测可逆的心肌缺血。


2.2. 颈动脉内膜-中层厚度(CIMT)


  由熟练的超声检查员实施颈动脉超声检查,使用Acuson Sequoia 512超声系统(SiemensMedical Solutions Inc.)及8 MHz传感器(Sequoia 8L5C)。按照“Mannheim颈动脉IMT共识更新(2004-2006)”推荐的标准化方案,测量CIMT[16]。使用B型实时超声,获取颈总动脉和颈动脉分叉的CINE-环形图像,并进行存储进行线下分析。CIMT指的是从管腔起始交界处到内侧外膜边界的距离。计算左侧和右侧颈总动脉的平均CIMT。已有充足报告证实CIMT测量值的可重复性。


2.3. 反应性充血外周动脉张力系数(RHI)


  如前所述,使用EndoPAT 2000设备(Itamar Medical Ltd., Caesarea, 以色列),评价外周动脉内皮功能。 在每只手的一个手指末端应用血气探针,测量随动脉张力改变而变化的数字值。 5分钟平衡期过后,充气一侧上臂的血压袖带,至收缩压之上60mmHg,或200mmHg,持续5分钟,然后放气,至诱发反应性充血。 使用计算机,按照操作员独立的方式分析RH-PAT数据,并计算RHI,方法为:通过计算机算法,袖带放气后1.5分钟,PAT信号(时间间隔超过1分钟)的平均幅度,除以袖带充气前,时间间隔超过2.5分钟时的平均幅度(基准),该比值即为RHI。以前的研究已经证实,通过本程序,记录的RH-PAT数据有良好的可重复性(类内相关系数为0.61到0.78)。


2.4. 冠状动脉风险因素和动脉粥样硬化疾病风险评分


  冠状动脉风险因素指的是抽烟(1年内)、糖尿病(患者病史和/或需要胰岛素或口服降糖药)、及第一代有心血管疾病家族史,相对年龄<55岁(男性)或<65岁(女性)。使用Friedewald等人的方程式,计算低密度脂蛋白胆固醇。使用FCVRS计算10年一般心血管疾病风险,包括年龄、糖尿病、抽烟、治疗或未治疗的收缩期血压、总胆固醇、及高密度脂蛋白胆固醇。Framingham心脏研究定义的心血管疾病是指,综合冠状动脉死亡、心肌梗死、冠状动脉功能不全、心绞痛、卒中、外周动脉疾病及心力衰竭,我们研究的终点。据此分级患者为低(<6%)、中(6-20%)、或高(>20%)风险。为了评价非侵入性测试在预测严重心血管事件中的附加价值,通过汇编的队列等式,计算10年动脉粥样硬化心血管疾病(ASCVD)风险评分,据此分级患者为低(<7.5%)或高(≥7.5%)。

  汇编队列等式中的ASCVD指的是综合冠状动脉死亡、心肌梗死及卒中,我们研究的绝对终点。


2.5. 随访


  由照顾患者的医生判定心血管事件。所有医生均不知道CIMT和RIH结果。所有患者均接受了随访。我们的主要终点为综合心血管死亡、非致命的心肌梗死、不稳定心绞痛、非致命的卒中、冠状动脉血管重建、及心力衰竭事件。严重心血管事件指的是心血管性死亡、非致命的心肌梗死及非致命的卒中。根据瑞典国家健康委员会的登记数据,明确了死因。心血管死亡指的是由于急性心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中引起的死亡,或者没有明显非心血管原因的突发死亡。在心脏生物标志物中,升高或降低超过正常范围上限的99%,以及至少下列中的一项,即可诊断为急性心肌梗死:心电图改变(新的ST-T改变,左传导束支阻滞或病理性Q波),图像证据证明有新的心肌细胞死亡,以及新的局部心肌壁运动异常。新发或加速的心肌缺血症状,伴随新发缺血性ST-T波改变,可诊断为不稳定心绞痛。基于持续24小时以上的神经功能缺损诊断卒中,由神经学家和/或脑梗塞的影像学证据确诊。 如果患者因典型的心力衰竭症状入院,并且有疾病恶化的客观症状,需要静脉输入药物治疗,则定义为心力衰竭失代偿入院。


2.6. 统计学分析


  使用版本9.0.0的JMP(SAS Institute, Inc. Cary, NC),实施统计学分析。


  使用Shapiro–Wilk检验,确认数据遵循正态分布。连续变量表现为平均值±标准偏差或中位数(第25百分位数,第75百分位数)。根据适当性,使用不配对t检验或Mann–Whitney U检验,分析连续变量中的差异。分类变量表现为频率和百分比,使用Fisher精确检验分析组内比较。使用Cox比例危害模型,实施单变量和多变量时间对事件分析。使用对数秩检验比较Kaplan–Meier曲线。根据接收器的工作特性曲线分析,评价事件的预测。通过分别最大化心血管事件和严重心血管事件的敏感性和特异性总和,我们确定了CIMT和RHI的最佳阈值。通过添加MPS、CIMT或RHI到Framingham风险评分,增加辨识值,使用净再分级系数估计该值。对于净再分级系数的计算,中等风险组指的是下限6%和上限20%。为了计算严重心血管事件的净再分级系数,根据总心血管事件中严重心血管事件的比例,调整预测的风险分类。对应的严重心血管事件中间风险为2-6%。所有分析均是双面的,p值小于0.05,则考虑有统计学意义。


3.结果


3.1. 患者和心血管事件


  在本研究中入组的343名患者中,311名患者实施MPS,312名患者实施颈动脉超声检查,343名患者实施RH-PAT(图1)。 中位数随访时间为5.3年(范围4.4-6.2)。 在此期间,57名患者(16.6%)经历了心血管事件,6名患者(1.7%)由于心血管疾病死亡,9名患者(2.6%)发生急性心肌梗死,11名患者(3.2%)为不稳定心绞痛,5名患者(1.5%)发生卒中,44名患者(12.8%)进行了冠状动脉血运重建,5名患者(1.5%)有心力衰竭。

 

表1  基准特性和非侵入性心血管评价。


 

  数据表达为平均值±SD,中位数(IQP),或数字(%)。 评价有CV事件患者和无CV事件患者之间的意义。


  BP: 血压,CIMT: 颈动脉内膜-中层厚度,CV: 心血管,FCVRS: Framingham心血管风险评分,HDL: 高密度脂蛋白,hsCRP: 高敏感C反应蛋白,IQR: 四分位点范围,LDL: 低密度脂蛋白,PC_ASCVDRS: 通过汇编队列等式进行的动脉粥样硬化性心血管疾病风险评分,SD: 标准偏差,MPS: 心肌灌注闪烁照相术,RHI: 反应性充血外周动脉张力系数。* 表示p值<0.05。

 

表2  依据Framingham心血管风险分类,对心血管事件进行的Cox比例危害分析。



  CI: 置信区间,CIMT: 颈动脉内膜-中层厚度,FCVRS: Framingham心血管风险评分,HR: 危害比,MPS:心肌灌注闪烁照相术,RHI: 反应性充血外周动脉张力系数。

3.2. 基准特性和非侵入性心血管检测的结果

 

  如表1所示,有心血管事件的患者较年老(p=0.04),有较高的身体质量指数(p=0.04)和较低的高密度脂蛋白胆固醇(p=0.002)。 相较无心血管事件的患者,在有心血管事件的患者中,男性(p<0.001)、糖尿病(p=0.006)、及使用抗高血压药物(p<0.001)是较多的。 此外,相较没有事件的患者,有事件的患者有较高的平均CIMT(p=0.002)、较低的RHI(p=0.02)、及闪烁照相上有较高的灌注缺损发生率(p<0.001)。


3.3. 非侵入性检测与心血管事件的关联


  在单变量Cox危害分析中,每种非侵入性心血管检测都与心血管事件有关;然而,调节Framingham风险评分后,RHI和CIMT的关联不再有意义。 对Framingham风险分类进行Cox危害分析,在高Framingham风险组中,RHI是一个重要的心血管事件预测因素。 在所有Framingham风险分类中,灌注缺损与心血管事件明显相关。 Framingham风险评分中加入MPS、CIMT、及RHI后,提高了心血管事件曲线下的面积(在线图1),MPS显示了最高的增量。 CIMT和RHI可预测未来心血管事件,它们的最佳截止值分别是0.57和2.11。

 

  在线图2证实,依据Framingham风险分类和MPS上的灌注缺损,Kaplan–Meier可估计心血管事件的可能性。 在每个Framingham风险分类中,有灌注缺损的患者相较没有灌注缺损的患者,事件更多。 此外,Framingham风险评分中加入MPS可导致净再分级系数得到最大提高(31.6%,95%置信区间(95% CI)11.8-51.5%,p=0.002)(表3)。


3.4. 无灌注缺损患者的附加检测


  表4显示了Cox危害分析,使用分组的CIMT和RHI截止值,通过Framingham风险分类和MPS上的心肌灌注缺损进行划分。在没有灌注缺损的患者中,我们发现,中和高Framingham风险评分组中,低RHI明显与心血管事件有关(表4)。依据RHI的截止值,将中Framingham风险分类的无灌注缺损患者分成2组,此时,在低RHI组中,Kaplan–Meier曲线显示出心血管事件风险增加(p=0.03,对数秩检验)(图2A)。虽然差异没有达到统计学意义,但是Kaplan–Meier分析显示,在高Framingham风险分类的无灌注缺损患者中,RHI ≤ 2.11的患者会经历较高的心血管事件发生率(p=0.054,对数秩检验)(图2B)。


表3  Framingham心血管风险评分中加入CIMT、RHI、及MPS后,意外心血管事件的净再分级提高。



  CI: 置信区间,CIMT: 颈动脉内膜-中层厚度,FCVRS: Framingham心血管风险评分,MPS:心肌灌注闪烁照相,NRI: 净再分级指数,RHI: 反应性充血外周动脉张力系数。

 

表4  依据Framingham心血管风险分类和心肌灌注缺损,对心血管事件进行的单变量Cox比例危害分析。

 

 

  CI: 置信区间,CIMT: 颈动脉内膜-中层厚度,FCVRS: Framingham心血管风险评分,HR: 危害比,MPS:心肌灌注闪烁照相术,RHI: 反应性充血外周动脉张力系数。

 



图2.每个组通过Framingham风险分类和心肌灌注缺损计算RHI,依据RHI,心血管事件可能性的Kaplan–Meier分析。(A)中FCVRS的PD(-)组中,依据RHI的Kaplan Meier曲线。(A)高FCVRS的PD(-)组中,依据RHI的Kaplan Meier曲线。 FCVRS:Framingham心血管风险评分,PD:灌注缺损,RIH:反应性充血外周动脉张力系数。


3.5.灌注缺损患者的附加检测


  在MPS上有灌注缺损的患者中,CIMT和RHI在每种Framingham风险分类中都没有显示额外的预测价值(表4)。 有灌注缺损患者的事件发生率大大高于没有灌注缺损的患者(41%对比9%,p<0.001,对数秩检验),这表明如果没有附加的检测,则有必要认为有灌注缺损的患者处于高风险。


3.6.严重心血管事件


  严重心血管事件包含心血管性死亡、心肌梗死及卒中,在低Framingham风险组中,没有观察到出现此类事件的患者,在中Framingham风险组中,则观察到4名患者(2.2%),在高Framingham风险组中,则为14名(15.2%)。在单变量Cox比例危害模型中,只有RHI明显与严重心血管事件有关,在FCVRS调节后,仍保持明显相关(表5)。Framingham风险评分中加入RHI后,通过接收器工作特性曲线分析,显示最高的意外严重心血管事件增量(在线图3)。RHI预测严重心血管事件的最佳截止值为1.93,RHI ≤ 1.93的患者,其严重心血管事件风险比RHI>1.93的患者高5.3倍(表5)。 当Framingham风险评分中加入RHI后,净再分级指数是有意义的[5.6%的患者有事件,15.4%的患者没有事件,总计为20.9%(95% CI 0.8-41.1),p=0.042]。依据Framingham风险分类,通过Cox危害分析,在高Framingham风险组中,RHI明显与严重心血管事件有关(表5)。图3A显示了严重心血管事件可能性的Kaplan–Meier估计,通过Framingham风险分类和RHI未1.93进行划分(p<0.001,对数秩检验)。因此,RHI可以导致高Framingham风险组进一步分级(图4)。通过汇编队列等式进行ASCVD风险评分,根据评分,只有RHI与严重心血管事件不相关(在RHI 0.32中,每1.0增加的调节危害比,95% CI 0.10到0.81,p=0.01)。 ASCVD风险评分中加入RHI后,在C统计学中,显示了最高的意外严重心血管事件增量(C-统计学,从0.779到0.812),并且净再分级指数是有意义的(28.9%的患者无事件,5.6%的患者有事件,总计为34.5%,95% CI 9.0到59.9%,p=0.008)。使用RHI 1.93为截止值,在低(<7.5%)和高(≥7.5%)ASCVD风险组中,较低的RHI明显与严重心血管事件有关(在低ASCVD风险组中;危害比>9999,95% CI 1.30到>9999,p=0.03,在高ASCVD风险组中;危害比3.80,95% CI 1.21到16.7,p=0.02)。图3B显示了严重心血管事件可能性的Kaplan–Meier估计,按ASCVD风险评分为7.5%和RHI为1.93进行划分(p<0.001,对数秩检验)。


表5  依据Framingham心血管风险分类,对严重心血管事件进行的Cox比例危害分析。


  CI: 置信区间,CIMT: 颈动脉内膜-中层厚度,FCVRS: Framingham心血管风险评分,HR: 危害比,MPS:心肌灌注闪烁照相术,RHI: 反应性充血外周动脉张力系数。

3.7. 建议的心血管风险分级检测顺序


  基于我们的结果,图4证实了建议的风险分级检测顺序,患者表现为心绞痛样症状。


3.7.1. 总体心血管事件


  在所有Framingham风险分类中,MPS可以作为患者(表现为心绞痛样症状)风险分级的第一步。第二步,在没有灌注缺损的患者中,RHI可以导致中和高Framingham风险组进一步分级。


3.7.2. 严重心血管事件


  不管MPS是什么结果,在高Framingham风险组中,RHI可以导致进一步分级严重心血管事件风险。


4.讨论


  当前研究证实,在所有Framingham风险分类中,MPS都是一个心血管事件的预测因素,当加入FCVRS中时,可以提高再分级。 在所有Framingham风险分类中,分析分级的第一步通常使用MPS,随后,在无灌注缺损的患者中,RHI可以在中和高Framingham风险组中导致进一步风险分级。此外,在预测严重心血管事件时,结合RHI和已制定的风险评分是有用的。这些发现表明,当加入到以FCVRS-MPS为基础的风险分级中时,外周动脉内皮功能评价顺序提供了额外的预测价值。


  虽然越来越多的证据支持单一方法预测心血管事件是有用的,但是数个最近的研究报告,结合多个测量方法可强化预测未来心血管事件的效力。此外,在临床实践中,数种方法经常结合使用,来评价风险,每种方法的效力严重依赖于目标组。我们的研究关注于实施这方面,通过检查联合方法在确认风险患者中的实用性。就我们所知,这是第一个研究,它在有心绞痛症状的患者中,通过Framingham风险分类和心肌灌注进行分级后,评价了颈动脉壁结构改变和外周动脉内皮功能紊乱的预测价值。

  我们对一般心血管疾病使用Framingham风险模型,评价在综合心血管风险分级中,非侵入性检测的额外预测价值。 在美国,最常用的心血管疾病风险预测模型是基于Framingham研究的Framingham风险模型。在一个大型前瞻性美国队列研究中,已经研发和验证了Framingham风险评分系统。临床指南推荐的方法将个体分级为高、中、或低风险,使用的是Framingham风险模型。 已经研发了数个非侵入性标志物,并且已经在临床上用于提高以FCVRS为基础的风险分级。心肌负荷灌注成像是一种成熟的方法,可预测冠状动脉疾病和未来的心血管事件,是当前指南推荐的方法。 而且,在本研究中,MPS是一种未来心血管事件的强力预测因素,适用于所有Framingham风险分类,并且当加入到FCVRS中时,提高了再分级。


  研究已经证明,CIMT和RHI是心血管风险的重要独立决定因素。这2种测试反应了动脉粥样硬化的不同方面;动脉壁的结构改变(CIMT)和内皮功能(RHI)。根据情况,结合这些附加测试,运用联合方法可提供更全面的心血管风险评价,并且提高了风险辨识,这些风险是基于Framingham风险评分系统和通过闪烁照相的心肌灌注评价的。不考虑FCVRS时,当前研究不能确定CIMT和心血管事件发生率之间的关联是否有意义。我们的结果与最近的荟萃分析相容,这证明,Framingham风险评分模型中加入CIMT后,在预测未来心血管事件风险中有少量改善,这点增量不太可能提供临床效益。然而,由于其成本低,所以CIMT检测可发挥正确的成本-效益性能,即使考虑到其少量增加了预测价值。相反,RH-PAT技术的指尖血气探针是不可以重复使用的,表明它是很贵的。因此,对这些非侵入性血管检测的成本效益讨论仍未达成一致,需要进一步的成本分析研究。此外,颈动脉超声检查技术在最近几年获得了很大的提高,因此,更新的技术,包括粥样斑块形态和特性评价,可产生更好的结果。另一方面,在无心机灌注缺损的中和高Framingham风险患者中,通过RHI评价,可以发现内皮功能下降,由此可成功地确认患者处于风险中。通常,MPS是预测心血管事件的一个可靠检测。然而,在本研究中,233名无灌注缺损的患者中,21名(9.0%)发生了心血管事件。


  而且,在17名有MPS且经历了严重心血管事件的患者中,8名(52.9%)患者显示没有心肌灌注缺损;因此,MPS预测严重心血管事件的价值小于预测总体心血管事件。因此,值得注意的是,在正常心肌灌注的患者中,外周动脉内皮功能可以区分心血管事件风险,而且在本研究中,它是预测严重心血管事件时,唯一有明显预测价值的参数,这表明,引入RHI可淘汰使用MPS。虽然RHI测量时完全非侵入性的,但是MPS测量有一种重要的问题,即辐射暴露。因此,进一步的研究应指向,在这些患者的风险分级中,避免不合理的和非最佳的辐射使用。


  在本研究中,没有实施冠状动脉斑块的解剖评价。据报告,RHI对心血管事件的预后价值与冠状动脉斑块的复杂性不相关,所以结合内皮功能和冠状动脉斑块形态评价,例如SYNTAX评分和冠状动脉钙化评分,可在心血管事件风险分级中提供进一步的改善。


  基于其数个有价值的特性,包括非侵入性、操作员独立、自动化方面及测量时间可接受(15分钟),关于分级风险,RH-PAT检查是完全实用的。然而,如上所述,仍需要对成本效益进行研究。此外,为了阐明内皮功能引导治疗是否改善了预后,也需要进行前瞻性随机研究。


图4. 在心绞痛样症状患者中,建议的心血管风险评价检测顺序。FCVRS: Framingham心血管风险评分,MPS: 心肌灌注闪烁照相术,RHI: 反应性充血外周动脉张力系数。

 

 


4.1. 优势与局限性

  本研究的优势包括数种可用的非侵入性心血管检测,预测价值相当,前瞻性采集这些结果。医生不知道CIMT和RHI结果。另一个优势是所有患者都完成了事件随访。我们的研究也有一些局限性。样本量是不太大的 – 虽然我们的结果认为,RHI在一些分组中是有用的,但是由于统计学效力低,我们在其他分组中低估了其效用。需要大范围的多中心研究,以进一步评价联合风险分级的重要性。虽然对患者进行了前瞻性和连续性研究,但是MPS和CIMT的数据缺失极少。这是一个单中心研究,由富有经验和必须专业知识的人员实施所有描述的测试;结果可能不能通用于所有其他医疗环境。


5.结论


  在无灌注缺损的患者中,外周动脉内皮功能可改善中和高Framingham风险组中总体心血管事件的风险评价。此外,内皮功能可为严重心血管事件提供超过MPS和CIMT的预测价值,尤其是在高Framingham风险组中。因此,我们应考虑在所有无灌注缺损的高Framingham风险患者和中Framingham风险患者应用非侵入性外周动脉内皮功能检测。内皮功能检测加入到当前以FCVRS-MPS为基础的风险分级后可为心绞痛样症状的患者的心血管风险评价和优化个体治疗方案提供额外辨识价值,从而减少心血管的发病和死亡。


6.利益冲突


  作者A.L.声明向Itamar Medical咨询。


7.致谢


  资金来源:本研究的支持包括:国家健康研究所(NIH Grants HL-92954 和 AG-31750)、梅约基金及来自Banyu生命科学国际基金(Y.M.和A.T.)的研究资金。


    2017/12/25 21:43:52     访问数:935
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