比伐芦定用于急性心肌梗死急诊PCI围术期的新证据与再评价

作者:李毅[1] 
单位:北部战区总医院[1]

  比伐芦定在急性心肌梗死(AMI)急诊冠状动脉介入治疗(PCI)围术期的应用,是近年争论非常激烈的一个问题。早年HORIZONS-AMI研究表明,比伐芦定与肝素合用血小板糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂(GPI)相比,可显著减少ST段抬高心肌梗死(STEMI)急诊PCI围术期出血和死亡风险。EUROMAX研究则表明,在当前经桡动脉介入治疗比例显著增高、GPI应用明显下降及新型P2Y12抑制剂应用显著增加的情况下,比伐芦定与肝素合用或不合用GPI相比,在减少出血和死亡等方面的临床获益依然明显。但2014年ACC年会上公布的HEAT PPCI研究则表明比伐芦定与单用肝素相比,不减少STEMI急诊PCI围术期出血和死亡风险,反而增加急性支架血栓风险。这一研究结果把比伐芦定推到了风口浪尖。其后,围绕比伐芦定与肝素单药治疗孰优孰劣展开了一系列研究,现结合最新临床证据,就临床关心的热点问题做一简单回顾。


1.比伐芦定是否增加急性支架血栓风险?


  HEAT PPCI、HORIZONS-AMI及EUROMAX等研究结果表明,比伐芦定组的急性支架血栓风险显著高于接受肝素治疗者。进一步分析表明,这种风险增高可能事出有因:一方面,STEMI患者接受抗血小板治疗后起效时间延迟,达到有效血小板抑制的时间通常超过4h,另一方面,比伐芦定半衰期较短(仅约25min),停药后很快失效。由于上述两方面的原因,急诊PCI结束后抗血小板药物往往还未完全起效,而停用比伐芦定后抗凝作用迅速失效,导致出现抗栓治疗的“空窗期”,在此期间支架血栓风栓大大增加。来自HORIZONS-AMI及EUROMAX两项研究的汇总分析表明,比伐芦定组支架血栓的高发时间为随机后最初的4小时内,一定程度上证实了这种抗栓治疗空窗期存在的可能性。


  对BRIGHT、EUROMAX和MATRIX等关键性临床研究进行汇总分析表明,在急诊PCI结束后继续给予高剂量(1.75mg/kg/h)比伐芦定延长注射3~4小时,并不增加急性支架血栓风险,而采用低剂量(0.25mg/kg/h)比伐芦定延长注射或术后即刻停药者,其急性支架内血栓风险显著增高,提示PCI术后高剂量比伐芦定延长注射可能在抗血小板药物起效前起到桥接的作用,是减少支架血栓潜在风险的有效手段。目前,这一策略已得到国内外相关指南的推荐。


2.比伐芦定适用于哪些人群?


  BRIGHT研究的亚组分析表明,几乎全部人群均可从比伐芦定治疗中获益,但其中女性、合并肾功能不全、CRUSADE评分 >30分的出血高危人群获益更加明显,每治疗6-8例这样的高危患者就可减少一起主要不良事件的发生。在一项入选了695例溶栓后紧急PCI患者的回顾性研究中,接受比伐芦定抗凝治疗者的出血事件发生率显著低于接受肝素治疗者。近年国内外相关指南中,均推荐比伐芦定优于肝素,作为出血高危患者PCI围术期的首选抗凝药物。


  由于比伐芦定的临床获益主要来自于出血事件的减少,因此,对于出血风险较低的患者,比伐芦定能否带来明显的获益是临床更为关心的问题。比如,经桡动脉入路PCI已广泛开展,与经股动脉PCI相比,其可使出血风险减少50%以上,对于这样的患者,比伐芦定与肝素相比是否仍具有明显的优势?总体而言,根据国外的大样本注册数据及meta分析结果,经桡动脉PCI患者使用比伐芦定的获益小于经股动脉PCI者。但是,BRIGHT研究及EUROMAX研究的亚组分析表明,桡动脉入路患者与股动脉入路患者从比伐芦定治疗获益的趋势是一致的,且在获益大小方面的差异并无统计学显著意义(交互作用P值 >0.05)。


  韩雅玲院士指出,要辩证地看待比伐芦定适宜人群选择问题。对于出血高危患者(如女性、合并肾功能不全、溶栓治疗后紧急PCI等),选用比伐芦定可显著减少出血风险,起到“雪中送炭”的效果;对于出血低危患者(如经桡动脉介入患者),尽管比伐芦定减少出血绝对风险的幅度变小,但仍可起到“锦上添花”的效果。


3、国内外指南如何推荐?


  2012年之前发布的欧美相关指南中,均将AMI急诊PCI围术期应用比伐芦定作为I类推荐,认为其疗效和安全性优于肝素+GPI。HEAT PPCI研究首次将比伐芦定与肝素单药治疗进行了头对头比较,其结果对2014以后发布的欧美相关指南产生了巨大的影响。由于意识到对比伐芦定可能导致急性支架血栓风险增高,且其与肝素单药相比不显著减少出血风险,故2014年以来欧美相关指南将AMI围术期应用比伐芦定的推荐等级由I类推荐更改为IIa类推荐。近3年以来,新的临床证据不断公布,包括BRIGHT研究、MATRIX研究、SWEDEHEART注册、VALIDATE研究等,一方面,新证据对于比伐芦定是否优于肝素仍有争议,另一方面,尽管大量的事后分析表明,PCI术后高剂量延长注射比伐芦定可有效减少急性支架内血栓风险,但迄今还缺乏随机对照研究证据,故2017年出版的STEMI指南仍将比伐芦定作为IIa类推荐。


  我国于2016年发布了新版PCI指南,与欧美指南不同,我国指南将比伐芦定(包括术后高剂量持续静点3~4小时)作为AMI 急诊围术期的首选抗凝药物之一(I类推荐),其依据如下:(1)BRIGHT研究是一项设计和执行均非常严谨的高质量临床研究,为指南提供了充分的来自中国人群的数据。(2)来自国内65家中心的真实世界大样本注册数据表明,急诊PCI围术期应用比伐芦定安全、有效,进一步提供了佐证。(3)由于种族差异,中国人群与西方人群接受抗栓治疗后的反应性和事件率不一致,因此,在制定指南时应优先考虑来自中国的证据。


    2017/12/7 14:03:02     访问数:961
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