氯吡格雷和比伐芦定的实验监测与存在的问题

作者:门剑龙[1] 
单位:天津医科大学总医院[1]

  随着氯吡格雷和比伐芦定在临床上的广泛应用,实验监测已成为保证药物治疗安全性和有效性的重要手段。近年来,国外主要指南提出了在不同临床情况下的药物监测模式和临界值,用以指导抗栓治疗过程中的剂量调整和药物选择。存在的问题是,由于多数研究是基于西方人群(高加索人群)的数据,在药物代谢和疾病易患性等方面与东亚人群存在显著差异,而不同的遗传学特征明显影响着监测体系的有效性;此外,建立具有统一标准的、与药物配套的检测体系也是保证实验结论可靠性的关键问题。


一、利用血小板功能试验监测氯吡格雷抗血小板效果


  随着氯吡格雷的普及使用,治疗后血小板残留高反应性(HPR)与主要不良心脏事件(MACE)之间相关性的研究日益深入。大规模队列研究发现,在所有的P2Y12受体拮抗剂中,目前只有氯吡格雷有较为成熟的评估临界值,通过血小板功能试验监测氯吡格雷的抗血小板效果有助于改善患者的临床结局。2015年欧洲ESC和2016年美国ACC/AHA指南中均对利用血小板功能试验监测氯吡格雷疗效表现出较为积极的态度。


(一)透射光法血小板聚集试验


  近年来的研究表明,传统的透射光法血小板聚集试验(LTA)能够敏感地反映不同P2Y12受体拮抗剂对心脏介入术后血小板聚集抑制率的差异,以及氯吡格雷剂量变化引起的HPR的波动,研究者们发现,低抑制率与不良临床结局相关,通过上调识别HPR的临界值,可准确预测氯吡格雷低反应患者的MACE复发风险。一项纳入了13项前瞻性研究的荟萃分析显示,LTA与MACE风险间的关联强度明显依赖于患者自身的心血管风险因素数量,在有多种危险因素存在的情况下(如年龄>75岁、急性冠脉综合征、糖尿病和高血压),HPR与MACE风险增加显著相关,在仅有1个风险因素时,HPR与MACE风险的风险比(HR)为3.2(P=0.001);有≥2个风险因素时,HPR与MACE的风险比开始增加(HR=3.7,P=0.000 3);在无风险因素的患者中,未发现两者间存在关联性。


(二)血管舒张剂刺激磷蛋白试验


  用流式法测定ADP特异性的血管舒张剂刺激磷蛋白试验(VASP),能高度特异性地反映氯吡格雷抑制血小板的效果,可用于指导抗血小板治疗,有助于降低患者的死亡率和PCI术后支架内血栓形成风险。VASP检测结果以血小板反应指数(platelet reactivity index,PRI)表达,PRI值处于低水平提示氯吡格雷有效,PRI处于高水平提示氯吡格雷效果差(MACE风险增加), Mallouk等的系统评价显示,通过调整VASP诊断临界值可提高对氯吡格雷低反应性患者的检出率。尽管VASP临床应用的循证证据非常充分,但检测过程相对复杂和成本较高是制约该试验普及应用的瓶颈。


(三)血栓弹力图


  TEG及其血小板图(TEG-PM)在近年来被逐渐用于监测抗血小板治疗后HPR,通过调整TEG-PM的诊断临界值可对支架内再狭窄风险和卒中风险进行有效预测,并且能够识别CYP2C19*2基因多态性患者的HPR。目前,关于用TEG-PM监测氯吡格雷的研究以国内数据为主,多数结论认为有助于识别治疗后的HPR,但由于缺乏多中心的前瞻性研究,因此TEG-PM的安全性仍有待更多研究验证。


(四)VerifyNow检测系统


  VerifyNow检测系统检测法是一种简单易行的床旁血小板功能监测试验,其检测环境模拟人体循环血液,对氯吡格雷的检测结果与LTA结果变化趋势有相关性且安全有效。试验结果以P2Y12反应单位(PRU)表达,PRU水平增高提示HPR和MACE风险增加。近期的研究显示,VerifyNow系统可用于指导急性冠脉综合征时的氯吡格雷剂量调整,在治疗监测和风险预测中表现出良好的性能;在接受心脏介入治疗的患者中,该试验联合GRACE评分能有效预测患者在1年内发生MACE的风险,需注意,在临床情况复杂的患者中,只有约半数VerifyNow系统与LTA和VASP表现出相同的趋势,因此,对于这些患者,单一VerifyNow系统可能无法满足监测,与其他试验联合应用时可能效果更佳。


二、谨慎使用基因检测评估氯吡格雷药物代谢


  影响氯吡格雷治疗效果的因素很多,包括临床因素(如年龄、肾功能不全、性别、体质指数、糖尿病、全身性炎症、急性冠脉综合征、心源性休克、射血指数和吸烟等)、合并用药因素(如质子泵抑制剂、钙离子通道抑制剂、香豆素衍生物和他汀类药物)、基因突变(如CYP2C19、CYP3A4、CYP3A5、MDR1、P2Y12、ITGB3、PON-1等)。目前存在的问题是,没有证据支持中国人群CYP2C19*2*3基因检测与真实世界中氯吡格雷代谢异常以及MACE之间有明确相关性;相反,近期的研究显示CYP2C19*2*3等位基因多态性与PCI术后患者的血栓事件发生风险没有明确关联。在临床实践中,我们也发现,大多数基因检测显示为“慢代谢”的氯吡格雷用药患者,其血小板功能试验显示为“药物有效抑制”。上述矛盾现象表明,在中国人群中,单纯依赖CYP2C19基因检测预测氯吡格雷抗血小板有效性可能是不安全的。目前较为合理的方式是,先以血小板功能试验筛查应用氯吡格雷患者的治疗后血小板残留反应性,并对其中疑似“氯吡格雷抵抗”的患者进行多基因分析(不应仅仅是CYP2C19*2*3),以判断是否存在药物代谢异常。在未来需要更多的临床及实验室数据以及队列研究,构建新型的基因检测模式(如基于二代测序技术的定制基因芯片)和临床应用模式(如评估模型)。


三、比伐芦定的实验监测体系


  比伐芦定能与血浆中游离的以及血栓栓子中的凝血酶特异结合,对凝血酶产生可逆性的抑制作用。比伐芦定的半衰期短,终止给药后,凝血酶可通过酶解比伐芦定Arg3-Pro4之间的肽键恢复生物活性,出血风险低。在临床治疗中,活化凝血时间(ACT)和活化的部分促凝血活酶时间(APTT)是主要的监测试验,


(一)利用ACT监测比伐芦定


  比伐芦定抗凝活性与剂量浓度呈线性关系,可延长ACT。静脉注射比伐芦定后立即产生抗凝作用,停止给药1小时后,ACT恢复到给药前的水平。对于PCI患者,比伐芦定静脉注射5分钟后,需监测活化凝血时间(ACT);静脉注射1.0 mg/kg后,连续以2.5 mg/kg/h滴注4小时,随后再滴注0.2 mg/kg/h,所有患者的ACT值均超过300秒。由于血浆中的比伐芦定有肾脏和蛋白酶降解两种清除途径,在肾功能正常患者体内的半衰期为25分钟,因此药物清除与肾小球滤过率(GFR)紧密相关,对有中、重度肾功能损伤的患者,应使用ACT监测比伐芦定的抗凝效果。需注意的是,目前各医疗机构使用的ACT检测设备品牌各异,检测流程和试剂标准不一,难以形成统一的标准,因此建议制药企业为比伐芦定建立配套的ACT检测体系(统一设备\型号、试剂、临界值),以避免由于检测系统差异造成的误差。


(二)利用APTT监测比伐芦定


  比伐芦定可剂量依赖性地延长活化的部分促凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)。


  对于需行心脏或血管手术的患者,如发生急性HIT或亚急性HIT,应用比伐芦定优于其他非肝素类抗凝药物。研究显示,与阿加曲班比较,比伐芦定能更快达到APTT的治疗水平,且达到APTT治疗水平的患者数量也显著高于阿加曲班,治疗HIT的成功率高,临床明显出血的病例更少。在肾功能正常情况下,APTT的治疗范围是基线值的1.5~2.5倍。需注意的是,APTT在不同检测系统间也未实现标准化,因此目前国际指南中更多采用APTT比值(APTT-R)表达检测结果和治疗目标范围。


  此外,临床常用华法林桥接直接凝血酶抑制剂(DTI),如比伐芦定或阿加曲班,需至少重叠5天,当INR达到目标范围(INR 2~3)24小时后,停用DTI。比伐芦定与华法林重叠使用时,会增强对凝血酶活性的抑制,使INR增高更为显著,易造成对华法林抗凝作用的误判。比伐芦定可轻度延长INR(而阿加曲班能显著影响INR),因此,在比伐芦定停用后,应在2~6小时内重新检测INR,以明确是否处于治疗范围。


四、结语


  在比伐芦定和氯吡格雷临床上成功实践的同时,也产生了一系列的课题,其中构建具有统一标准的、“配套”的实验监测体系应成为亟需完成的目标,包括统一检测方法学和评估临界值。同时,我们还需要通过多中心研究,围绕氯吡格雷建立中国人群药物代谢基因组学的大数据库和样本库,通过大量回顾以及前瞻性研究,制定出适合中国患者中的药物代谢基因的监测方案,以保证治疗的安全和有效。


    2017/12/4 12:15:16     访问数:745
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