比伐芦定抗凝治疗的现状与进展

作者:王耿[1] 刘柱秀[1] 
单位:北部战区总医院[1]

  急性冠脉综合征(ACS)的介入治疗因为其复杂性,更加具有挑战性,对其抗栓治疗的管理,需要评估出血和血栓并发症的风险,以改善长期预后。既往普通肝素对经皮冠状动脉介入治疗(PCI)抗凝提供了理论基础,但是研究表明,比伐芦定与肝素比较,不仅具有血浆半衰期短,还具有直接抑制凝血酶活性,抑制凝血酶诱导的血小板活化,对肾脏清除率的影响较小等特点,并且在一些临床研究还提示比伐芦定抗凝的出血并发症显著降低。因考虑急性冠脉综合征患者,在平衡缺血和出血中的机制尤为复杂,以致比伐芦定在急性冠脉综合征的应用国内外研究结论不一,本文就比伐芦定与肝素在药效学、冠心病合并高危因素患者抗栓治疗临床现状的研究进展以及比伐芦定用于肝素诱导的血小板减少症等方面做一综述。


1 比伐芦定、肝素药效学


  比伐芦定的抗凝成分是水蛭素衍生物(片段),系一合成20肽,是凝血酶直接的、特异的、可逆的抑制剂,无论凝血酶是与血栓结合还是处于血循环中,比伐芦定均可与底物识别位点(又称催化位点和阴离子结合位点)发生特异性结合,从而直接抑制凝血酶的活性。凝血酶是凝血反应中起核心作用的丝氨酸蛋白酶,它水解纤维蛋白原生成纤维蛋白单体;激活凝血因子XIII;作为共价结构促进纤维蛋白交联起到稳定血栓的作用。同时,凝血酶激活凝血因子V、VIII,激活血小板,促进血小板聚集和颗粒释放。因凝血酶可水解比伐芦定多肽顺序中Arg3和Pro4之间的肽键,使比伐芦定失活,所以比伐芦定对凝血酶的抑制作用是可逆而短暂的。


  肝素虽然具有抗凝起效时间快、疗效确切、并可被鱼精蛋白中和等优点,但其有以下几个缺点,已经被国内外研究证实:①与纤维蛋白结合的凝血酶可以促进血栓的形成,而肝素对此种凝血酶没有作用,在斑块破裂时激活的血小板释放大量血小板IV因子可以抵消肝素的作用;②肝素非特异性结合许多血浆蛋白,可能造成其生物利用度、半衰期、抗凝疗效因人而异,为确保合适的抗凝水平,要进行缜密的实验室检测;③部分患者会出现肝素诱导血小板减少症。




2 比伐芦定对冠心病合并高危因素患者抗栓治疗研究进展


  许多研究表明,PCI的管理策略会提高ACS(不稳定型心绞痛、急性心肌梗死伴或不伴有ST段抬高)患者的长期生存率,使其再次心肌梗死及不稳定型心绞痛临床复发率以及再次住院率均下降。实践表明,除了血运重建外,病人管理的另一个重要方面是建立尽早的抗栓药物治疗方案。由韩雅玲院士为主要研究者的BRIGHT研究,比伐芦定组与肝素组(有或无替罗非班)在ACS患者行PCI的对照研究中发现:比伐芦定治疗的患者不良临床事件少于肝素组(差异有统计学意义),主要是出血事件发生率降低,但两组血栓事件发生率相似。说明比伐卢定在对高危患者PCI的抗凝治疗中,具有与肝素一样的有效性,并在安全性方面表现更佳。


2.1 比伐芦定在高龄患者行急诊PCI中抗凝的临床研究


  由于老年患者是缺血、出血及死亡等不良事件的高危人群,故经急诊PCI早期开通闭塞血管尤为重要,可以有效降低不良事件的发生、改善患者预后,但其围手术期缺血和出血事件也显著高于青年患者。在2016年报道的BRIGHT研究的一项亚组分析中,探索了比伐芦定用于年龄≥65岁老年急性心肌梗死(AMI)患者行急诊PCI围手术期的有效性和安全性,此项研究比伐芦定组和肝素组(±替罗非班)比较,结果显示:与肝素或肝素联合替罗非班相比,比伐芦定可使术后30 d及12个月的净不良临床事件(net adverse clinical events,NACE)和出血事件风险降低,且不增加不良心脑血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events,MACCE)和支架内血栓风险。说明老年AMI患者急诊PCI围术期应用比伐芦定安全有效。在一项随机对照研究中,证实了年龄大于75岁老年人接受择期或急诊PCI时,使用比伐芦定抗凝明显优于肝素或肝素联合其他抗凝药效果,并且有效减少出血。所以在高龄AMI患者围手术期抗凝治疗中,回避缺血的同时又不增加出血的风险,比伐芦定是一个很好的选择。因此与肝素比较,比伐芦定在高龄AMI患者行急诊PCI围手术期尤为适用。


2.2 比伐芦定在女性患者中行PCI治疗的临床研究


  多项研究显示,行急诊PCI患者在死亡率以及围手术期出血等方面女性比男性存在更高的风险。然而,性别并不是死亡率独立预测因素,以往报道表明,女性相对于男性,在PCI术后存在更多的心血管危险因素。另一个待解决的问题:性别差异对抗血栓药理反应可能不同。在降低出血的同时又不增加缺血事件的发生这一最佳抗血栓治疗方案目前尚不清楚。而比伐芦定已经被视为一种安全有效的AMI患者PCI术中以及术后抗凝治疗药物。在最近一项META分析中,研究了比伐芦定与肝素联合糖蛋白IIb/IIIa抑制剂在女性患者行PCI治疗疗效,结果显示:比伐芦定与肝素联合糖蛋白IIb/IIIa抑制剂相比,比伐芦定在女性患者行PCI治疗是安全的,有效减少出血事件的发生,差异有统计学意义。女性患者属于高危人群,多患有高血压、糖尿病以及肾功能受损等,这些疾病造成了冠脉动脉粥样硬化的加重,从而产生出血或缺血事件的发生。因此,在女性抗栓治疗方面,比伐芦定在对抗缺血事件的同时又能防止出血事件的发生,有效降低出血引起的死亡率,增加女性患者行PCI抗凝治疗的安全性和有效性。


2.3 比伐芦定对冠心病合并肾功能不全患者行PCI临床研究


  慢性肾功能不全(CRF)是冠心病患者常见的合并症和死亡因素之一,目前CRF患者抗凝是增加出血事件的独立危险因素,在CRF患者中肾小球滤过率对抗凝药的剂量起着至关重要作用,尿毒症患者的药物分布容积也可能随着血浆蛋白结合力的改变而改变,因此肾脏代谢功能也发生变化。静脉应用比伐芦定在2分钟达到高峰,无肾功能不全的患者半衰期为25分钟,有肾功能不全的患者用药消除后减少20%,在肾脏病终末期阶段,半衰期会增至3.5小时,相关研究证实,当患者患有中度至重度肾功能不全时,比伐芦定血清浓度增加,活化凝血时间延长,血清间隙变小。目前国内外针对比伐芦定应用冠心病合并肾功能不全研究较少,在Replace-2研究中,比伐芦定联合糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂优势不低于肝素联合糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂,而且比伐芦定的使用与降低出血并发症有关。但是,此研究并没有囊括肾功能不全的患者。比伐芦定通过肾脏清除,因此必须在肌酐清除率<60ml/min的患者调整使用剂量。Robson等人建议把比伐芦定应用到肾功能不全患者中,根据肾功能轻、中、重度将患者分为3组,所有患者应用相同剂量的比伐芦定,结果显示:肾功能轻度异常的患者与正常者无异,中、重度患者血浆清除率分别下降21%和24%,进一步研究表明:无论使用比伐芦定还是肝素肾功能会影响出血事件的发生率,但是在不同程度的肾功能受损中,比伐芦定组大出血事件要明显低于肝素组[32]。之前国外一项非随机、前瞻性、单中心注册的研究中,探讨了比伐芦定是否对冠心病合并CRF患者行PCI有益以及肾功能的不同对患者应用比伐芦定的影响,单变量分析内生肌酐清除率(CrCl)<60 ml/min时, MACE和出血事件有统计学意义(P=0.011),但是在肾功受损不同阶层患者仍能从比伐芦定中受益。一项国内研究中,探讨了比伐芦定应用于冠心病合并肾功能不全患者行PCI患者的凝血功能以及预后影响,结果显示:比伐芦定因其起效迅速,疗效稳定的特点,用药5min后测ACT值明显大于肝素组(P<0.05)。PCI术后30天两组MACCE事件发生率差异无统计学意义,支架内血栓形成差异无统计学意义,但是总体不良出血事件比伐芦定组明显少于肝素组。因此,比伐芦定应用冠心病合并CRF患者中使患者获益。同时,目前美国食品药品监督管理局批准比伐芦定的药物用于肾功能不全患者中,并且通过加强抗凝指标检测来减少剂量,首剂静脉推注比伐芦定时剂量不需要降低,当患者CCr<30ml/min时,推荐静滴速率为1.0mg/kg/h,透析时推荐静滴速率0.25mg/kg/h,同时应严密监测抗凝药物效应,这有助于术者在临床中更安全的应用比伐芦定。比伐芦定在冠心病合并肾功能不全这类高危人群患者中取得了很好的疗效,降低不良事件发生率,未来我们需要更多的研究、更多数据样本来证明比伐芦定在肾功能不全患者的其他领域应用。


3 比伐芦定用于肝素诱导的血小板减少症

  肝素诱导的血小板减少症(HIT)是一种免疫性疾病,肝素逆转其抗凝作用,并导致大量血小板活化和严重血栓栓塞,是潜在的危及生命的严重免疫介导的不良反应,导致患者死亡率显著增高。比伐芦定没有血小板活化和PF4的影响,因此它可以安全地用于肝素诱导的血小板减少症,以防止或治疗血栓。比伐芦定已经证明可以预防血栓栓塞,是一个合适的可以替代肝素抗凝治疗的选择。并且相关研究证明在HIT患者行左心室辅助装置植入术中,低剂量的比伐芦定抗凝是一个可行的选择。


4 总结


  综上所述,随着比伐芦定进一步研究,合并高危因素如肾功能不全、女性、高龄的冠心病患者中,比伐芦定有如下几种优势:与凝血酶的结合过程可控可逆;血浓度与APTT、PT和ACT正相关;不需要抗凝血酶III作为辅助因子,量效关系更稳和;不受激活血小板的影响、不减少血小板、出血不良事件较少等。比伐芦定可以减少同穿刺相关的出血并发症,同样也可以减少同穿刺无关的并发症,例如消化道和颅内出血,而这恰恰是最常见的严重出血的来源。临床中如何选择更好的选择抗栓药应根据患者的个体因素以及心血管介入医生的临床经验等。比伐芦定应用于急性冠脉综合征患者中,预防缺血事件的发生,其抗凝疗效与肝素相当甚至优于肝素,因此比伐芦定应用急性冠脉综合征患者经皮冠状动脉介入治疗可能获益更大。近年来比伐芦定用于冠状动脉慢性闭塞病变、多支病变、分叉病变也取得很大进展,但是比伐芦定在临床试验研究还远远不够,诸如ACS患者合并糖尿病、低体重这类高危人群目前研究较少,需要我们在冠状动脉介入及其他领域方面有更深入的研究。未来如何更好的应用比伐芦定在抗栓治疗的优势,平衡缺血以及出血的风险有待进一步探索。


    2017/12/1 11:16:43     访问数:791
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