比伐芦定在临床实践中的应用体会

作者:王效增[1] 
单位:北部战区总医院[1]

一、抗凝药物的概述

  血栓性疾病是临床上常见的疾病,同时也是致死、致残率较高的疾病。抗凝治疗是预防血栓的核心策略。抗凝药物经过很多年的发展与改进,最早使用的抗凝药是上个世纪30年代问世的普通肝素,40年代,华法林问世,80年代,低分子肝素问世,90年代,静脉直接凝血酶抑制剂问世。到了21世纪,一系列新型的单靶点抗凝药物问世,包括2002年上市的比伐芦定,2008年上市的利伐沙班以及2010年上市的达比加群。

  抗凝药物可分为间接凝血酶抑制剂和直接凝血酶抑制剂,前者包括普通肝素、低分子肝素、华法林、利伐沙班等,后者包括比伐芦定和达比加群等。(1)华法林为香豆素类抗凝药,可以抑制维生素K参与的凝血因子IIa、VIIa、IXa、Xa在肝脏的合成。对血液中已有的凝血因子IIa、VIIa、IXa、Xa并无抵抗作用;(2)肝素增强抗凝血酶IIIa与凝血酶的亲和力,加速凝血酶的失活;(3)低分子肝素是指相对分子量小于7000的肝素,其抗血栓活性主要与对凝血因子Xa的抑制作用有关,对凝血因子IIa的活性略低于肝素,但不会延长APTT,出血不良反应叫肝素少;(4)比伐芦定是20 个氨基酸组成的多肽类药物,其半衰期短,仅为25分钟。作用于凝血因子IIa,是凝血酶的直接抑制剂,与游离和血栓中的凝血酶均能直接结合,且过程可逆。其抗凝效果可预测,耐受性好。同时可以抑制血小板的激活;(5)利伐沙班是一种单靶点直接抑制Xa因子的新型口服抗凝药,其生物利用度接近100%,起效迅速,2-4小时达峰,无需监测INR且食物药物相互作用少;(6)达比加群酯为全新的直接凝血酶抑制剂,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血因子IIa,同利伐沙班一样也无需监测INR且食物药物相互作用少。

二、比伐芦定的相关研究及指南变迁

  近年来比伐芦定的指南变迁可谓经历了过山车式的变化,由于Horizons-AMI研究震撼性的结果,2010年与2012年ESC的心肌血运重建指南与STEMI管理指南先后将比伐芦定作为I类推荐。2011年与2013年ACCF/AHA/SCAI冠状动脉血运重建治疗指南和STEMI管理指南中,比伐芦定也作为I类推荐。然而由于EuroMAX和HEAT-PPCI的研究结果显示比伐芦定组急性支架内血栓风险升高,2014年ESC的心肌血运重建指南又将比伐芦定下调至IIa类推荐,而2017年8月发表于《新英格兰医学杂志》的VALIDATE-SWEDEHEART研究结果显示比伐芦定组的出血风险与肝素组无显著性差异,使得比伐芦定在同月举行的ESC2017大会上发布的STEMI管理指南中坐实了落至IIa类推荐的地位。然而由于韩雅玲院士的BRIGHT研究在中国人群中所获得的巨大成功,《中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)》仍然将比伐芦定作为I类推荐。

三、比伐芦定的应用体会

  目前比伐芦定在我中心已经不仅仅是应用于STEMI患者的急诊PCI,在韩雅玲院士的带领下,我们获得了比伐芦定在稳定冠心病、急性冠脉综合症患者择期PCI中应用的良好效果及宝贵经验。

1. STEMI患者行急诊PCI比伐芦定高维持量至术后4小时

  对于STEMI行急诊PCI的患者,目前指南推荐首选替格瑞洛作为P2Y12受体拮抗剂,替格瑞洛180 mg负荷剂量给药半小时后平均血小板聚集抑制(IPA)达41%,给药2-4小时后才能达到最大的IPA作用(89%),而氯吡格雷的这一作用时间更是达到4-6小时。目前在全球范围内比伐芦定在STEMI患者急诊PCI中的地位已经奠定,然而由于比伐芦定起效快,代谢也快,术后在P2Y12受体拮抗剂起效前留下了2-4小时的空白期,EUROMAX研究和HEAT-PPCI研究结论证实,比伐芦定组急性支架内血栓风险远高于肝素组,故包括2014年ESC的心肌血运重建指南以及2017年ESC新发布的STEMI指南在内的多部指南先后将比伐芦定的推荐由I类将至IIa类,甚至2016年初美国FDA将“接受直接PCI的STEMI患者,应用比伐卢定较肝素可增加急性支架内血栓形成风险”加入了比伐芦定的药品标签,但是我们可以看到不论是指南的推荐等级下调还是FDA新增的药品标签针对的都是STEMI患者急诊PCI术后血栓风险。针对这一风险,由我中心韩雅玲院士牵头的BRIGHT研究通过比伐芦定术后高维持量续滴3-4小时的方法极大程度的解决了这一问题,不仅急性支架内血栓的风险的发生率与肝素组相当,且大大降低了出血风险。

2. 择期PCI的应用比伐芦定的人群与我见

  择期PCI患者特别是稳定性冠心病患者,无血栓负荷,且择期PCI患者均提前应用P2Y12受体拮抗剂使其达到药物稳态浓度,所以并不需要比伐芦定术后续滴来覆盖抗栓空白期。而且急诊PCI更注重缺血风险,在择期PCI患者中我们更关注的是出血风险,故择期PCI患者无需术后高维持量持续应用比伐芦定至术后4小时。作者在择期PCI术中应用比伐芦定2000余例,术后即刻停用比伐芦定未有发生支架内血栓事件。

  BRIGHT等研究已经证实比伐芦定组的出血风险远远低于肝素组,因此,在以下高出血风险患者的特殊人群中PCI应用比伐芦定,其净不良获益更高。(1)肝素诱导的血小板减少症患者;(2)血小板减少症患者;(3)合并慢性肾功能不全患者;(4)低体重患者;(5)合并凝血功能障碍的患者;(6)CRUSADE评分大于30分具有中等出血以上患者。

3. 导管内血栓的预防方法

  通过总结大量在择期PCI患者中应用比伐芦定的实战经验,我们还发现,由于比伐芦定采用静脉给药而非导管内给药循环血液中比伐芦定达到有效浓度,活化凝血时间(ACT)达标,而鞘管及导管内仍可发生血栓,所以,应注意严格防范在应用比伐芦定的患者中出现导管接触性血栓。我们采用的方法是无论何时一定要在导管内充满对比剂,并且在监测ACT时应避免从导管中抽取血液测量,因对比剂会使ACT测量值升高,造成误判,术中应该抽取静脉血检测ACT。对于慢性闭塞病变或者复杂病变PCI手术时间长的患者,应每小时监测ACT。应用比伐芦定的患者术中ACT达标为225秒,最佳范围为250-350秒,如ACT低于225秒,应静脉给与注射补充比伐芦定3-5ml,再次给药后5分钟重复测定ACT指导用药。特别提示:择期冠状动脉造影后,或行支架术中等待上级介入医生时千万保证导管内为对比剂充盈,如不注意长时间等待结果是导管内形成血栓,造成不良后果。此外,有时开通慢性闭塞病变需要双侧冠状动脉造影技术,对侧造影显示侧支循环导管一定保持对比剂充盈;当指引导管内应用的微导管内工作导丝旋转不畅时,注意比伐芦定剂量不足,及时测量ACT,指导比伐芦定的应用剂量。

  纵观PCI历史,PCI围术期抗凝已由单独应用肝素到肝素+血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂,发展至如今比伐芦定的出现,进一步拓宽了特殊冠心病患者实施PCI。每一种新兴药物从出现到广泛临床应用都必然伴随诸多争议,但随着临床研究的深入,相信比伐芦定在冠脉介入治疗领域的运用前景会愈加广阔。


    2017/11/20 14:08:08     访问数:1470
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